幽門螺桿菌感染與偏頭痛關(guān)系的Meta分析

王猛，郭春保，黃正標(biāo)，張榮華，王興，王翔宇

偏頭痛是神經(jīng)內(nèi)科常見病及多發(fā)病，其發(fā)病特征為反復(fù)發(fā)作性、多為偏側(cè)、中重度的搏動樣疼痛。有研究顯示，國內(nèi)偏頭痛發(fā)病率約為9.3%，每年治療偏頭痛費用約為3 317億元［1］。美國流行病學(xué)研究顯示，男性偏頭痛的發(fā)病率約為6%，而女性則高達18%［2-3］。90%患者出現(xiàn)過中重度的頭痛，其可導(dǎo)致75%患者工作能力下降，25%患者喪失工作能力［4］。但偏頭痛的發(fā)病機制尚未完全闡明。目前主要存在以下學(xué)說：血管學(xué)說、神經(jīng)學(xué)說、三叉神經(jīng)血管學(xué)說以及視網(wǎng)膜-丘腦-皮質(zhì)機制學(xué)說。近年來隨著研究的深入，許多學(xué)者認(rèn)為幽門螺桿菌（H.pylori）感染與偏頭痛存在一定的相關(guān)性［5-9］，但仍存在爭議。因此本研究旨在系統(tǒng)評價H.pylori感染與偏頭痛的關(guān)系，以期為偏頭痛病因?qū)W研究提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究類型：病例對照研究；（2）研究對象：病例組為偏頭痛患者，由神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師根據(jù)國際頭痛聯(lián)盟第2版頭痛分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)給予確定診斷［10］；對照組為同期體檢健康者。（3）結(jié)局指標(biāo)：H.pylori感染率。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）文獻綜述、會議摘要、個案報道等研究；（2）未提供病例組與對照組中H.pylori感染的數(shù)量；（3）重復(fù)文獻；（4）研究中既往行H.pylori根除后的研究，包括使用H2受體阻斷劑、質(zhì)子泵抑制劑、阿莫西林等抗生素類藥物的研究。

1.2 文獻檢索策略 計算機檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻（CBM）、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普網(wǎng)、PubMed、EMBase等數(shù)據(jù)庫，主要中文檢索詞：幽門螺桿菌、偏頭 痛、 頭 痛； 英 文 檢 索 詞：“Helicobacter pylori”“H.pylori”“Migraine”。根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫特點，采取主題詞檢索與自由詞檢索結(jié)合的方式，檢索時間均從建庫至2018-01-31，無語種限制。本研究不包括尚未公開發(fā)表的文獻。

1.3 文獻質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn) 采用病例對照研究的紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）進行評價，評價內(nèi)容包括研究對象選擇（4分）、病例和對照的可比性（2分）、暴露因素測量（3分）3部分，共8個條目，分別是病例確定是否恰當(dāng)（1分）、病例代表性（1分）、對照的選擇（1分）、對照的確定（1分）、設(shè)計和設(shè)計分析時病例和對照的可比性（2分）、暴露因素的確定（1分）、確定病例組和對照組暴露因素（1分）及無應(yīng)答率（1分），總分9分，1～3分為低質(zhì)量文獻，4～9分為高質(zhì)量文獻。

1.4 文獻篩選及質(zhì)量評價 由2名評價員依據(jù)文獻納入、排除標(biāo)準(zhǔn)及質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)，獨立篩選及評價文獻，當(dāng)篩選與評價有異議時由第三方參與討論解決。

1.5 資料提取 由2名評價員按照PICOS（P：研究對象，I：研究類型，C：研究對照，O：研究結(jié)果，S：研究設(shè)計方案）原則設(shè)計提取資料表，主要提取第一作者、年份、國家、H.pylori檢測方法及標(biāo)本、年齡、病例組與對照組總例數(shù)、病例組與對照組中H.pylori感染例數(shù)。資料提取完成后交叉核對，若有異議則通過討論或由第三方裁決。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析，文獻間異質(zhì)性分析采用Q檢驗，I2≤50%、P≥0.1表示各文獻間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；I2＞50%、P＜0.1表示各文獻間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型。計數(shù)資料以O(shè)R及其95%CI表示，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。因地域、發(fā)表時間及檢測方法會對偏頭痛患者H.pylori感染率產(chǎn)生一定影響，因此進行亞組分析以驗證Meta分析結(jié)果；繪制倒漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 共檢索305篇文獻，閱讀題目后排除重復(fù)文獻40篇，閱讀摘要后排除無關(guān)文獻205篇、綜述14篇，閱讀全文后排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻36篇，最終納入10篇文獻［5-9，11-15］。文獻篩選流程見圖1。

2.2 納入文獻的基本特征和質(zhì)量評價 10篇文獻包括1 533例患者，其中偏頭痛組898例，H.pylori感染546例；對照組635例，H.pylori感染213例；10篇文獻整體質(zhì)量不高，見表1。2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 H.pylori感染率 10篇文獻報道了H.pylori感染率，各文獻間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=85%，P＜0.000 01），采用隨機效應(yīng)模型；Meta分析結(jié)果顯示，偏頭痛組患者H.pylori感染率高于對照組〔OR=2.60，95%CI（2.09，3.23），P＜0.000 01，見圖2〕。

2.3.2 亞組分析

2.3.2.1 地域 7 篇文獻［5-9，13，15］報道了亞洲地區(qū) H.pylori感染率，各文獻間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=39%，P=0.13），采用固定效應(yīng)模型；Meta分析結(jié)果顯示，亞洲地區(qū)偏頭痛組患者H.pylori感染率高于對照組〔OR=5.63，95%CI（3.73，8.50），P＜0.000 01〕。3篇文獻［11-12，14］報道了歐洲地區(qū)H.pylori感染率，各文獻間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=57%，P=0.10），采用固定效應(yīng)模型；Meta分析結(jié)果顯示，歐洲地區(qū)偏頭痛組患者H.pylori感染率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔OR=1.28，95%CI（0.76，2.17），P=0.36，見圖3〕。

圖1 文獻篩選流程Figure 1 Literature screening process

表1 納入文獻的基本特征和質(zhì)量評價結(jié)果Table 1 Basic characteristics and quality evaluation results of the involved literatures

圖2 偏頭痛組與對照組受試者H.pylori感染率比較的森林圖Figure 2 Forest plot for infection rate of H.pylori between control group and case group

2.3.2.2 發(fā)表時間 5篇文獻［8-9，11-13］報道了 2005年之前H.pylori感染率，各文獻間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=88%，P＜0.000 01），采用隨機效應(yīng)模型；Meta分析結(jié)果顯示，2005年之前文獻中偏頭痛組患者H.pylori感染率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔OR=2.84，95%CI（1.14，7.07），P=0.02〕。5篇文獻［5-7，14-15］報道了 2005年之后 H.pylori感染率，各文獻間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=26%，P=0.25），采用固定效應(yīng)模型；Meta分析結(jié)果顯示，2005年之后文獻中偏頭痛組患者H.pylori感染率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔OR=4.82，95%CI（3.17，7.35），P＜0.000 01，見圖 4〕。

2.3.2.3 檢測方法 7 篇文獻［6-7，9，11-12，14-15］中采用非侵入性檢查，各文獻間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=87%，P＜0.000 01），采用隨機效應(yīng)模型；Meta分析結(jié)果顯示，采用非侵入性檢查的偏頭痛組患者H.pylori感染率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔OR=3.14，95%CI（1.49，6.64），P=0.003〕。3篇文獻［5，8，13］中采用侵入性檢查，各文獻間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=67%，P=0.05），采用隨機效應(yīng)模型；Meta分析結(jié)果顯示，采用侵入性檢查的偏頭痛組患者H.pylori感染率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔OR=5.05，95%CI（2.22，11.47），P=0.000 1，見圖5〕。

2.4 發(fā)表偏倚 繪制報道H.pylori感染率的文獻的倒漏斗圖，結(jié)果顯示散點分布不對稱，可能存在發(fā)表偏倚（見圖6）。

圖4 2005年前后偏頭痛組與對照組受試者H.pylori感染率比較的森林圖Figure 4 Forest plot for infection rate of H.pylori between control group and case group before and after 2005

3 討論

偏頭痛是臨床常見病、多發(fā)病，其發(fā)病機制來源于血管性還是神經(jīng)性的爭論已超過百年，既往研究發(fā)現(xiàn)，來自各方壓力刺激、異常激素水平以及特殊食物均可誘發(fā)腦血管高反應(yīng)性，導(dǎo)致偏頭痛發(fā)作［16-17］。本研究結(jié)果顯示，偏頭痛組患者H.pylori感染率高于對照組，提示H.pylori感染可能與偏頭痛的發(fā)病有關(guān)。

圖6 報道H.pylori感染率的文獻的倒漏斗圖Figure 6 Inverted funnel plot for literature reported infection rate of H.pylori

在偏頭痛發(fā)病機制研究中，血管因素一直是研究的熱點。ASGHAR等［18］研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛的發(fā)病可能與免疫反應(yīng)及血管功能紊亂存在相關(guān)性。梅今等［6］研究發(fā)現(xiàn)，與給予常規(guī)治療的偏頭痛患者相比，加用抗H.pylori治療的偏頭痛患者有效率明顯提高，提示H.pylori感染在偏頭痛的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用，且抗H.pylori感染可能成為治療偏頭痛的一種輔助手段［5］。H.pylori導(dǎo)致偏頭痛的作用機制較復(fù)雜，何巧玲等［9］研究認(rèn)為，H.pylori感染可增加血液自由基的產(chǎn)生，損傷血管內(nèi)皮細胞，導(dǎo)致血管收縮功能紊亂，進而導(dǎo)致偏頭痛發(fā)作；其次由于腦血管的痙攣加重大腦缺血缺氧，加劇神經(jīng)功能紊亂，從而出現(xiàn)閃光、暗點等偏頭痛的前驅(qū)癥狀，當(dāng)腦內(nèi)異常代謝物質(zhì)聚集，致使血管被動擴張進而產(chǎn)生類似于搏動樣頭痛?，F(xiàn)研究已證實，胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌細胞能夠合成并分泌5-羥色胺、P物質(zhì)、血管活性腸肽、阿片等肽類物質(zhì)，而H.pylori的感染可引起上述物質(zhì)釋放，并通過腦-腸軸干擾大腦的正常生理功能，導(dǎo)致偏頭痛的發(fā)生［8］。GASBARRINI等［12］研究發(fā)現(xiàn)，與普通H.pylori感染相比，致病性更強的Ⅰ型H.pylori CagA菌與偏頭痛的關(guān)系尤為突出，原因可能為CagA陽性菌可產(chǎn)生的免疫反應(yīng)更為強烈，增加外周血中前列腺E2（PGE2）的產(chǎn)生，在原有基礎(chǔ)上加重腦血管功能紊亂，導(dǎo)致偏頭痛發(fā)作期或發(fā)作前期特征性變化。

本研究進行的亞組分析結(jié)果顯示，亞洲地區(qū)偏頭痛組患者H.pylori感染率高于對照組，歐洲地區(qū)偏頭痛組患者H.pylori感染率與對照組間無差異。H.pylori感染為口-口傳播或糞-口傳播［19］，因此H.pylori感染可能與居住的衛(wèi)生條件有較大關(guān)系。VAZIRI等［20］研究發(fā)現(xiàn)，H.pylori CagA陽性菌在亞洲地區(qū)感染率較高，其原因可能與亞洲地區(qū)經(jīng)濟水平較為落后，總體衛(wèi)生條件與發(fā)達國家差距較大有關(guān)。PIANE等［21］研究發(fā)現(xiàn)，60%的偏頭痛患者存在家族史，并不排除亞洲地區(qū)人群習(xí)慣公用餐具、共同進餐而導(dǎo)致的交叉感染。本研究結(jié)果顯示，2005年前后發(fā)表的文獻中偏頭痛組患者H.pylori感染率高于對照組，但有2篇文獻［11-12］存在差異，且這2篇文獻均來自發(fā)達國家，可能與發(fā)達國家衛(wèi)生條件較好、H.pylori感染率較低有關(guān)［22］；其他文獻均來自亞洲地區(qū)，說明近10年來亞洲地區(qū)H.pylori感染仍是偏頭痛的危險因素。李亞新等［7］、羅盛等［8］研究發(fā)現(xiàn)，根除H.pylori有利于偏頭痛緩解及延長復(fù)發(fā)，也證實了H.pylori感染在偏頭痛中存在某種促進作用。本研究結(jié)果還顯示，采用非侵入性檢查/侵入性檢查的偏頭痛組患者H.pylori感染率高于對照組，與既往研究結(jié)果一致［23-24］，提示非侵入性檢查/侵入性檢查對H.pylori感染的檢出率均較高，臨床可根據(jù)患者條件合理選擇H.pylori檢查方法；繪制倒漏斗圖發(fā)現(xiàn)，報道H.pylori感染率的文獻可能存在發(fā)表偏倚，分析其原因可能與結(jié)論為陽性的文獻較結(jié)論為陰性的文獻更易發(fā)表等有關(guān)。

本研究盡可能檢索國內(nèi)外相關(guān)文獻，制定了嚴(yán)格的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，并進行了嚴(yán)格的治療評價，但仍存在以下局限：（1）納入文獻中，國內(nèi)發(fā)表的文獻雜志等級不高，文獻質(zhì)量較低；（2）本研究雖然將H.pylori檢測方法分為侵入性與非侵入性進行比較，但分類方法較為籠統(tǒng)，具體結(jié)局指標(biāo)測定方法不統(tǒng)一，且H.pylori感染率與檢測方法的靈敏度和特異度密切相關(guān)［21］，不排除由于檢測方法的不同而導(dǎo)致原始數(shù)據(jù)差異的可能；（3）本研究結(jié)果存在地域上的限制，不利于結(jié)果的廣泛推廣。

現(xiàn)有文獻證據(jù)表明，H.pylori感染可能與偏頭痛的發(fā)病有關(guān)，但受納入文獻數(shù)量、質(zhì)量的限制，結(jié)果結(jié)論還有待更多大樣本量、高質(zhì)量的隊列研究進行驗證。