高氧血癥對(duì)成年心臟驟?；颊咴簝?nèi)死亡率及出院后1年內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)影響的Meta分析

謝勇，高登峰

心臟驟停是各種原因引起的心臟突然停止跳動(dòng)、心音及大動(dòng)脈搏動(dòng)消失、全身血液供給中斷的現(xiàn)象，會(huì)在短時(shí)間內(nèi)導(dǎo)致機(jī)體重要器官缺血缺氧，患者病死率極高［1-2］。據(jù)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)每年因心臟驟停死亡的人數(shù)約為54.4萬(wàn)［3-4］。《2015年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)心肺復(fù)蘇與心血管疾病更新指南》［5］建議，心肺復(fù)蘇術(shù)后初期尚無(wú)法測(cè)量動(dòng)脈血氧飽和度或動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）時(shí)，使用較高吸入氧濃度（FiO2）可避免心臟驟停患者自主循環(huán)恢復(fù)（ROSC）時(shí)缺氧，但當(dāng)可以測(cè)量動(dòng)脈血氧飽和度或動(dòng)脈血氧飽和度為100%時(shí)可降低FiO2，但必須維持動(dòng)脈血氧飽和度≥94%。既往有研究發(fā)現(xiàn)，高濃度氧療可導(dǎo)致心臟驟停患者PaO2過(guò)高，進(jìn)而影響患者預(yù)后［6-7］；但也有研究得出相反結(jié)論［8］。因此，目前心臟驟停患者心肺復(fù)蘇術(shù)后FiO2最佳范圍尚未達(dá)成一致意見(jiàn)。近年來(lái)，心肺復(fù)蘇術(shù)后不同F(xiàn)iO2對(duì)心臟驟?；颊哳A(yù)后的影響越來(lái)越受關(guān)注。本研究旨在采用Meta分析方法評(píng)價(jià)高氧血癥對(duì)成年心臟驟?；颊咴簝?nèi)死亡率及出院后1年內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMBase及Cochrane臨床對(duì)照研究中心注冊(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為2008年1月—2018年4月。采用MeSH醫(yī)學(xué)主題詞結(jié)合自由詞檢索文獻(xiàn)，中文檢索詞包括“心臟驟?！薄靶姆螐?fù)蘇”“高氧血癥”；英文檢索詞包括“cardiac arrest”“cardiopulmonary resuscitation”“hyperoxia”。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究類(lèi)型：隨機(jī)對(duì)照研究、前瞻性隊(duì)列研究及回顧性研究，語(yǔ)種為中文和英文；（2）研究對(duì)象：成年心臟驟停患者，年齡≥18歲；（3）暴露因素：根據(jù)治療后PaO2分為高氧血癥組與正常氧濃度組；（4）結(jié)局指標(biāo)：院內(nèi)死亡率及出院后1年內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)恢復(fù)情況，以格拉斯哥-匹茲堡腦功能表現(xiàn)計(jì)分（CPC）≥2分判定為神經(jīng)系統(tǒng)恢復(fù)不良。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、無(wú)對(duì)照研究、重復(fù)文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取 通過(guò)檢索網(wǎng)絡(luò)全文數(shù)據(jù)庫(kù)及手動(dòng)檢索方式獲取文獻(xiàn)全文，由2位專(zhuān)業(yè)評(píng)價(jià)員根據(jù)文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)；然后提取納入文獻(xiàn)的臨床特征，包括第一作者、發(fā)表年份、研究類(lèi)型、例數(shù)、治療措施、高氧血癥定義、結(jié)局指標(biāo)。如遇分歧則由第3位專(zhuān)業(yè)評(píng)價(jià)員介入并通過(guò)討論達(dá)成一致意見(jiàn)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Jadad評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)納入的隨機(jī)對(duì)照研究的質(zhì)量［9］；采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）評(píng)價(jià)納入的前瞻性隊(duì)列研究和回顧性研究的質(zhì)量［10］，NOS評(píng)分5～9分評(píng)為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Review Manager v5.14軟件進(jìn)行Meta分析，計(jì)數(shù)資料以O(shè)R及其95%CI進(jìn)行描述，各文獻(xiàn)間采用異質(zhì)性檢驗(yàn)，以P＜0.1、I2＞50%表示各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，分析異質(zhì)性來(lái)源，如有明顯原因則行描述性分析，無(wú)明顯原因采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；以P≥0.1、I2≤50%表示各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚采用漏斗圖及Egger's檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 初步檢索文獻(xiàn)423篇，根據(jù)文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入12篇文獻(xiàn)［8，11-21］，均為英文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Figure 1 Literature screening process

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 3篇［19-21］為前瞻性隊(duì)列研究，包括9 643例患者；9篇［8，11-18］為回顧性研究，包括26 165例患者。3篇［16，20-21］為高質(zhì)量文獻(xiàn)。納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 院內(nèi)死亡率 9 篇文獻(xiàn)［8，11-12，14-17，20-21］報(bào)道了院內(nèi)死亡率，各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=76%，P＜0.000 1），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；結(jié)果顯示，高氧血癥組患者院內(nèi)死亡率高于正常氧濃度組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=1.38，95%CI（1.15，1.66），P=0.000 6〕。2篇文獻(xiàn)［20-21］為前瞻性隊(duì)列研究，各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.86），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；結(jié)果顯示，高氧血癥組患者院內(nèi)死亡率高于正常氧濃度組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=1.27，95%CI（1.15，1.41），P＜0.000 01〕。7 篇文獻(xiàn)［8，11-12，14-17］為回顧性研究，各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=70%，P=0.003），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；結(jié)果顯示，高氧血癥組患者院內(nèi)死亡率高于正常氧濃度組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=1.42，95%CI（1.11，1.82），P=0.005，見(jiàn)圖 2〕。

2.3.2 出院后1年內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)恢復(fù)不良發(fā)生率 5篇文獻(xiàn)［8，13，18-19，21］報(bào)道了出院后1年內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)恢復(fù)不良發(fā)生率，各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=59%，P=0.05），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；結(jié)果顯示，高氧血癥組患者出院后1年內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)恢復(fù)不良發(fā)生率高于正常氧濃度組，差異有統(tǒng)計(jì) 學(xué) 意 義〔OR=1.66，95%CI（1.10，2.49），P=0.01〕。2篇文獻(xiàn)［19，21］為前瞻性隊(duì)列研究，各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=70%，P=0.07），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；結(jié)果顯示，兩組患者出院后1年內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)恢復(fù)不良發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=1.85，95%CI（0.73，4.70），P=0.19〕。3篇文獻(xiàn)［8，13，18］為回顧性研究，各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=63%，P=0.06），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；結(jié)果顯示，兩組患者出院后1年內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)恢復(fù)不良發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=1.87，95%CI（0.63，5.53），P=0.26，見(jiàn)圖3〕。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果Table 1 Basic characteristics and quality evaluation results of the involved literatures

圖2 高氧血癥組與正常氧濃度組患者院內(nèi)死亡率比較的森林圖Figure 2 Forest plot for comparison of hospital mortality between A group and B group

2.4 發(fā)表偏倚 繪制報(bào)道院內(nèi)死亡率的漏斗圖，結(jié)果顯示，散點(diǎn)分布較均勻，見(jiàn)圖4；Egger's檢驗(yàn)結(jié)果顯示，報(bào)道院內(nèi)死亡率的文獻(xiàn)無(wú)發(fā)表偏倚（t=1.29，P=0.24）。

3 討論

圖3 高氧血癥組與正常氧濃度組患者出院后1年內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)恢復(fù)不良發(fā)生率比較的森林圖Figure 3 Forest plot for comparison of poor recovery ratio of nervous system 1-year after discharge between A group and B group

圖4 報(bào)道院內(nèi)死亡率文獻(xiàn)發(fā)表偏倚的漏斗圖Figure 4 Funnel plot for publication bias of involved literatures reported hospital mortality

目前，心臟驟停仍是心血管疾病致死的主要原因，一旦發(fā)生心臟驟停則應(yīng)立即行胸外心臟按壓及人工通氣，以盡快 恢復(fù)自主循環(huán)及呼吸［1，5］。急救領(lǐng)域?qū)＜艺J(rèn)為，心肺復(fù)蘇術(shù)中應(yīng)給予患者100%氧濃度，以達(dá)到最佳PaO2、減輕心輸出量不足對(duì)機(jī)體造成的損傷［7］。2014年，WANG等［22］進(jìn)行的薈萃分析結(jié)果顯示，心臟驟停后高氧血癥與患者病死率升高有關(guān)，但其納入的8項(xiàng)研究中3項(xiàng)僅提供了摘要、2項(xiàng)缺乏觀(guān)察指標(biāo)。之后，有關(guān)高氧血癥與心臟驟停患者預(yù)后關(guān)系的研究報(bào)道仍存在不一致［19-21］。

目前，心肺復(fù)蘇術(shù)后高氧血癥導(dǎo)致預(yù)后不良的具體機(jī)制尚不清楚。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，心臟驟?；颊呷硌骰謴?fù)過(guò)程中可能造成缺血再灌注損傷，導(dǎo)致多種細(xì)胞內(nèi)途徑被激活，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)無(wú)機(jī)磷酸鹽、乳酸鹽及H+濃度增加，離子濃度不平衡而引起鈣離子內(nèi)流，進(jìn)而加劇線(xiàn)粒體功能障礙；此外，高濃度氧氣吸入可導(dǎo)致氧自由基和炎性遞質(zhì)分泌增多，電子逸出而產(chǎn)生大量活性氧簇（ROS），導(dǎo)致蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、DNA等線(xiàn)粒體內(nèi)外結(jié)構(gòu)損傷，抑制線(xiàn)粒體呼吸功能及三磷腺苷（ATP）產(chǎn)生，最終因能量代謝衰竭而引起心肌細(xì)胞損傷或凋亡［23-25］。本Meta分析結(jié)果顯示，高氧血癥組患者院內(nèi)死亡率和出院后1年內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)恢復(fù)不良發(fā)生率均高于正常氧濃度組，但亞組分析結(jié)果顯示，前瞻性隊(duì)列研究和回顧性研究中兩組患者出院后1年內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)恢復(fù)不良發(fā)生率間均無(wú)差異，具體原因尚需進(jìn)一步探究。此外，報(bào)道院內(nèi)死亡率和出院后1年內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)恢復(fù)不良發(fā)生率的文獻(xiàn)間均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，分析其原因可能與各研究患者暴露于高氧的時(shí)間不同有關(guān)。

現(xiàn)有文獻(xiàn)證據(jù)表明，高氧血癥可能增加成年心臟驟?；颊咴簝?nèi)死亡率及出院后1年內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)恢復(fù)不良發(fā)生率。但本Meta分析仍存在一定局限：（1）納入的研究主要是觀(guān)察性研究，可能存在不可控制的混雜因素；（2）各研究中高氧持續(xù)治療時(shí)間及動(dòng)脈血?dú)夥治鰰r(shí)間存在明顯差異；（3）低溫治療、冠狀動(dòng)脈造影及血運(yùn)重建均可能影響結(jié)果。因此，本Meta分析結(jié)果仍需更多高質(zhì)量、大樣本量隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。