低分子肝素對(duì)重癥慢性阻塞性肺疾病急性加重伴呼吸衰竭病人血栓彈力圖的影響

慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)是指慢性阻塞性肺疾病(COPD)病人病情出現(xiàn)超越日常狀況的持續(xù)惡化,并需改變COPD的日?；A(chǔ)用藥,通常指病人短期內(nèi)咳嗽、咳痰、氣短和(或)喘息加重,痰量增多,呈膿性或黏膿性,可伴發(fā)熱等炎癥明顯加重的表現(xiàn)。一個(gè)COPD病人平均每年要經(jīng)歷多達(dá)1.7次的急性加重,當(dāng)病人基礎(chǔ)肺功能惡化,出現(xiàn)呼吸衰竭,對(duì)AECOPD病人來(lái)說(shuō)可能就是致命的。AECOPD 主要累及肺臟,但也可引起全身(或稱肺外)的不良效應(yīng)。AECOPD病人具有高凝狀態(tài)(hypercoagulability state, HCT)或血栓前狀態(tài)(prethrombotic state,PTS),因此,AECOPD的抗凝治療已逐漸在臨床上展開(kāi)。本研究通過(guò)對(duì)重癥AECOPD伴呼吸衰竭病人進(jìn)行低分子肝素抗凝治療,觀察病人血栓彈力圖(thromboela-stogram,TEG)及D-二聚體、脫機(jī)時(shí)間、血?dú)夥治?、急性生理與慢性健康評(píng)分(APACHE Ⅱ)等的變化,并與常規(guī)治療進(jìn)行分析對(duì)比,評(píng)價(jià)低分子肝素抗凝治療對(duì)重癥AECOPD伴呼吸衰竭病人的治療效果。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 收集2014年12月至2016年6月本院EICU收治的需行有創(chuàng)機(jī)械通氣的AECOPD病人共48例,隨機(jī)分為2組,其中低分子肝素治療組24例,男17例,女7例,年齡52～91歲,平均(72.89±8.55)歲,病程12～30年;對(duì)照組24例,男16例,女8例,年齡55～88歲,平均(75.95±8.75)歲,病程10～25年。2組病人性別、年齡、病情嚴(yán)重程度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。入選病例均符合下列條件:有COPD病史多年,COPD診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸學(xué)會(huì) 2011年制定的《慢性阻塞性肺疾病診療規(guī)范》(2011年版)診斷標(biāo)準(zhǔn);伴有呼吸衰竭需行有創(chuàng)機(jī)械通氣、痰量增加、痰變膿性。排除標(biāo)準(zhǔn):住院7 d內(nèi)出院或死亡的病人;既往有肺栓塞,靜脈或動(dòng)脈血栓病史;在采血前15 d內(nèi)應(yīng)用抗凝藥物(如阿司匹林、肝素、華法林等)者;未控制的高血壓病人;有近期手術(shù)史及其他出血性疾病史禁用抗凝藥物病人;存在凝血機(jī)制障礙者;嚴(yán)重肝、腎功能障礙者;低分子肝素過(guò)敏者。研究對(duì)象均已簽署知情同意書(shū),本研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)同意。

1.2 方法 對(duì)照組行氣管插管有創(chuàng)機(jī)械通氣,按AECOPD治療指南給予抗生素抗感染,氨溴索祛痰,支氣管擴(kuò)張劑平喘,調(diào)節(jié)酸堿失衡和電解質(zhì)紊亂,改善心肺功能,營(yíng)養(yǎng)支持等治療。治療組在對(duì)照組的治療基礎(chǔ)上加用低分子肝素鈣4100 U靜脈持續(xù)泵入,1次/d,持續(xù)7 d,療程結(jié)束后繼續(xù)給予口服抗凝劑。低分子肝素泵以低分子肝素鈣4100 U+48 mL生理鹽水配成,以2 mL/h的速度持續(xù)泵入。收集病人的性別、年齡、病因等資料,同時(shí)進(jìn)行APACHE Ⅱ評(píng)分;記錄病人有創(chuàng)通氣時(shí)間,并采集病人第1天及第7天的血液檢測(cè)D-二聚體(正常值<0.5μg/mL),以血?dú)夥治鰞x(IL GEM Premier 3000)分析檢測(cè)pH、動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)、動(dòng)脈血二氧化碳分壓(PaCO2),采用血栓彈力圖儀(TEG5000)檢測(cè)病人的凝血因子反應(yīng)時(shí)間(正常值范圍5～10 min)及血栓彈力圖纖維蛋白原反應(yīng)時(shí)間(正常值范圍1～3 min)。

2 結(jié)果

2.1 2組凝血功能比較 治療前2組凝血因子反應(yīng)時(shí)間均低于正常值,纖維蛋白原反應(yīng)時(shí)間和D-二聚體水平均高于正常值。治療7 d后,治療組凝血因子反應(yīng)時(shí)間顯著高于對(duì)照組,纖維蛋白原反應(yīng)時(shí)間及D-二聚體水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 2組血?dú)夥治鼋Y(jié)果及APACHEⅡ評(píng)分比較 治療前2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,治療7 d后,2組pH、PaO2、PaCO2均較治療前改善,APACHE Ⅱ評(píng)分較治療前降低,且治療組pH、PaO2、顯著高于對(duì)照組;PaCO2、APACHE Ⅱ評(píng)分顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.3 2組機(jī)械通氣時(shí)間比較 治療組呼吸機(jī)使用時(shí)間為(5.73±1.61)d,少于對(duì)照組的(7.78±2.05)d,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 2組病人治療前后凝血功能的比較

注：與第1天比較,*P<0.05;與對(duì)照組比較,△P<0.05

表2 2組病人治療前后血?dú)夥治鲋笜?biāo)及APACHE Ⅱ評(píng)分比較

注：與第1天比較,*P<0.05;與對(duì)照組比較,△P<0.05

3 討論

當(dāng)COPD病人因感染處于急性加重期時(shí),病人出現(xiàn)低氧血癥和二氧化碳潴留,其血液處于高凝或血栓前狀態(tài),易形成肺細(xì)小動(dòng)脈血栓,導(dǎo)致不良預(yù)后,甚至死亡。而且COPD病人多為老年病人,常伴有糖尿病及其他心腦血管性疾病等,其血液流變學(xué)及凝血功能變化顯著,常處于高凝狀態(tài)。王辰等[1]對(duì)COPD死亡病例進(jìn)行解剖,發(fā)現(xiàn)肺細(xì)小動(dòng)脈內(nèi)所見(jiàn)血栓多為原位血栓形成,而非血栓栓塞。因此,COPD病人特別是重癥AECOPD病人血液存在著血液高凝傾向,處于血栓前狀態(tài)。

目前臨床上較為常用的一些凝血檢測(cè)項(xiàng)目,如彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)全套、凝血因子含量測(cè)定等在一定程度上存在敏感性、特異性不足的問(wèn)題,它們均只能檢測(cè)出凝血機(jī)制的某一階段或組分,對(duì)血小板的作用及纖溶過(guò)程無(wú)法評(píng)估。TEG是用全血作為測(cè)試樣本的止凝血試驗(yàn),是一種從血小板聚集、凝血、纖溶等整個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程來(lái)監(jiān)測(cè)凝血過(guò)程的分析儀。TEG以高嶺土或組織因子作為激活劑,血液凝固啟動(dòng)后,儀器自動(dòng)監(jiān)測(cè)從起始纖維蛋白的形成、纖維蛋白、血小板栓子的形成到血塊溶解的全過(guò)程,產(chǎn)生近20個(gè)參數(shù),最常用和重要的為凝血因子反應(yīng)時(shí)間、纖維蛋白原反應(yīng)時(shí)間、Angle、MA(mm)值、纖溶指標(biāo),LY30等。本試驗(yàn)選擇測(cè)定TEG凝血因子反應(yīng)時(shí)間、纖維蛋白原反應(yīng)時(shí)間及臨床常用的D-二聚體來(lái)判斷病人的高凝狀態(tài)。凝血因子反應(yīng)時(shí)間為從血液樣本放入小杯至TEG描記幅度達(dá)2 mm 的時(shí)間,即第1塊有意義的可檢測(cè)到的血凝塊形成,正常值范圍為5～10 min,代表纖維蛋白開(kāi)始形成的時(shí)間,與凝血因子和內(nèi)源性凝血系統(tǒng)有關(guān),主要反映的是凝血因子的質(zhì)與量。纖維蛋白原反應(yīng)時(shí)間為形成一穩(wěn)固的血凝塊所需要的時(shí)間,正常值范圍為1～3 min,代表纖維蛋白形成和交連導(dǎo)致血栓形成后獲得固定的彈性黏度所需時(shí)間,可評(píng)估血凝強(qiáng)度到達(dá)某一水平的速率[2]。

本研究選擇低分子肝素作為重癥AECOPD病人的抗凝治療藥物的原因考慮如下:低分子肝素能夠抑制凝血酶激活,對(duì)血小板的聚集有抑制作用,能夠抑制暫時(shí)性血小板凝塊轉(zhuǎn)變?yōu)橛谰眯缘难“謇w維蛋白凝塊;能夠改善血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo),降低血液的黏滯性,對(duì)血栓形成有預(yù)防作用[3]。內(nèi)皮細(xì)胞和大多數(shù)血漿蛋白不能結(jié)合或者中和低分子肝素,因此低分子肝素具有較長(zhǎng)的血漿半衰期,此特性使其在低劑量時(shí)即有很好的生物利用度。低分子肝素除了為人所熟知的抗凝功能外,還有較好的抗炎作用[4]。此外,低分子肝素還可以抑制血小板釋放出5-羥色胺緩激肽等介質(zhì),緩解支氣管痙攣,降低氣道阻力,改善通氣功能,糾正缺氧及二氧化碳滯留,使呼吸衰竭得到緩解。

本研究結(jié)果表明:重癥AECOPD病人凝血因子反應(yīng)時(shí)間縮短,纖維蛋白原反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng),D-二聚體值升高。經(jīng)低分子肝素組治療后,病人凝血因子反應(yīng)時(shí)間、纖維蛋白原反應(yīng)時(shí)間、D-二聚體值均好轉(zhuǎn)。這驗(yàn)證了前面所說(shuō)的重癥AECOPD病人血液內(nèi)血小板呈活化狀態(tài),從而導(dǎo)致了血液的高凝,致使病人肺小血管中形成原位血栓;應(yīng)用低分子肝素治療可減輕病人的全身炎癥反應(yīng),逆轉(zhuǎn)血栓前狀態(tài)。

有創(chuàng)機(jī)械通氣是重癥AECOPD伴呼吸衰竭病人最重要的維持生命的治療方法,但長(zhǎng)時(shí)間的有創(chuàng)機(jī)械通氣可導(dǎo)致呼吸機(jī)相關(guān)肺炎、氣道損傷、氣胸、呼吸機(jī)依賴等并發(fā)癥,加重病人病情,故重癥AECOPD病人應(yīng)盡早脫機(jī)拔管。本研究結(jié)果表明,使用低分子肝素肝素治療可使重癥AECOPD伴呼吸衰竭病人有創(chuàng)機(jī)械通氣時(shí)間明顯減少,從而縮短病人住ICU時(shí)間。血?dú)夥治鍪桥袛嘀匕YAECOPD病人呼吸功能情況的最直接的指標(biāo),APACHE Ⅱ評(píng)分則可以預(yù)測(cè)重癥病人的死亡率,分值越高,病死率也越高。治療7 d后,治療組病人血?dú)夥治鼋Y(jié)果及APACHE Ⅱ評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組,從而可以推斷,使用低分子肝素治療的病人預(yù)后好于對(duì)照組?？傊? 對(duì)重癥AECOPD輔以低分子肝素抗凝治療,對(duì)病人康復(fù)及緩解病情有明顯效果,值得推廣和進(jìn)一步研究。