同型半胱氨酸水平對高血壓前期患者進展為高血壓的預(yù)測價值研究

侯惠麗，陳瑛，吳萍，許薇，顧海莉

高血壓是嚴重威脅人類健康的疾病，是心腦血管疾病的主要危險因素之一，其發(fā)病率呈逐年升高的趨勢［1］。為了引起人們對高血壓的重視并預(yù)防高血壓的發(fā)生，2003年美國高血壓防治指南（JNC 7）報告中增加了高血壓前期的分類［2］。高血壓前期是血壓值介于理想血壓和高血壓之間的一種病理狀態(tài)，極易進展為臨床高血壓，且未來發(fā)生心血管事件的風(fēng)險也較高［3］。因此，如何鑒別高血壓前期患者并給予針對性的預(yù)防措施，是當前心血管疾病領(lǐng)域的熱點研究問題。同型半胱氨酸（Hcy）是蛋氨酸代謝過程中產(chǎn)生的一種含硫非必需氨基酸，其水平增高被認為與原發(fā)性高血壓病的發(fā)生密切相關(guān)［4］。近年來研究也指出，Hcy與高血壓前期之間存在一定聯(lián)系，可作為預(yù)測高血壓前期發(fā)生發(fā)展的一個良好指標［5］。然而，目前國內(nèi)外尚少有研究探討Hcy在高血壓前期進展至高血壓過程中的作用。本研究通過對421例社區(qū)高血壓前期患者進行隨訪觀察，旨在明確血清Hcy水平對高血壓前期進展至臨床高血壓的預(yù)測價值，以早期啟動預(yù)防措施，預(yù)防不良心血管事件的發(fā)生。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2013年6月—2014年6月于上海市嘉定區(qū)南翔鎮(zhèn)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心進行體檢的高血壓前期患者421為研究對象。納入標準：（1）高血壓前期的診斷符合JNC 7［2］，即收縮壓120～139 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和（或）舒張壓80～89 mm Hg；（2）年齡30～75歲；（3）同意參加本次研究并簽署知情同意書。排除標準：（1）由于各種原因口服降壓藥物者；（2）口服糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素A等可能引起血壓升高的藥物；（3）口服葉酸、維生素B12等影響Hcy水平的藥物；（4）合并引起繼發(fā)性高血壓的疾病，包括腎實質(zhì)或腎血管性疾病、原發(fā)性醛固酮增多癥、嗜鉻細胞瘤、甲狀腺功能亢進等；（5）合并心肌梗死、腦卒中；（6）妊娠。隨訪期間若出現(xiàn)以上6項中任何1項或有失訪、遷至外地、拒絕體檢等情況者亦予以排除。

1.2 研究方法

1.2.1 基線資料收集 在患者首次體檢時，由本研究組成員收集并記錄以下資料：（1）一般情況：年齡、性別、運動鍛煉情況（規(guī)律運動鍛煉定義為每周至少運動3次，每次連續(xù)進行至少30 min的有氧運動）、糖尿病病史、高脂血癥史、吸煙史（定義為連續(xù)或累積吸煙6個月及以上）［6］和飲酒史（定義為每周至少飲酒1次，不論飲酒種類）［6］。（2）體格檢查：采用醫(yī)用身高體質(zhì)量測量儀測量研究對象的身高、體質(zhì)量，并計算體質(zhì)指數(shù)（BMI）；采用水銀式血壓計測量收縮壓、舒張壓，測量前囑患者休息10 min，取3次測量的平均值為最終測定值。（3）實驗室檢查：于體檢當日抽取空腹肘靜脈血5 ml，檢測總膽固醇（氧化酶偶聯(lián)比色法）、三酰甘油（氧化酶偶聯(lián)比色法）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C，氧化酶偶聯(lián)比色法）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C，氧化酶偶聯(lián)比色法）、空腹血糖（己糖激酶法）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT，酶循環(huán)速率法）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST，酶循環(huán)速率法）、血肌酐（肌酸酐酶法），并采用酶循環(huán)速率法測定血清Hcy水平。以上所有實驗室檢查使用日立7600全自動生化分析儀及其配套試劑盒完成。

1.2.2 隨訪觀察 所有患者每年于本中心進行一次常規(guī)健康體檢，具體內(nèi)容包括一般情況、體格檢查、血壓監(jiān)測及實驗室檢查，同時了解隨訪期間的藥物服用情況和疾病發(fā)生情況，重點關(guān)注其高血壓發(fā)生情況。高血壓的診斷參照《中國高血壓防治指南2010》中的標準［7］，即在未使用降壓藥物的情況下，收縮壓≥140 mm Hg和（或）舒張壓≥90 mm Hg。整個隨訪期以首次體檢時間為起點，至研究對象被診斷為原發(fā)性高血壓病、死亡或最后一次來本中心進行體檢的時間（2017年9月前）為終點。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（x ±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，采用χ2檢驗或趨勢χ2檢驗；采用多因素Logistic回歸分析探討高血壓前期進展至高血壓的影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 本研究隨訪時間為（2.6±0.9）年。最終納入高血壓前期患者421例，其中男246例，女175例；年齡34～76歲，平均（50.4±9.7）歲；隨訪時間0.8～4.2年，平均（2.6±0.9）年。在整個隨訪期間，共有128例（30.4%）高血壓前期患者進展至臨床高血壓。根據(jù)隨訪期間高血壓前期患者是否進展為高血壓，將所有患者分為高血壓組（n=128）和非高血壓組（n=293）。兩組患者年齡、性別、規(guī)律運動鍛煉比例、BMI、收縮壓、舒張壓、空腹血糖、Hcy水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組糖尿病病史、高脂血癥史、吸煙、飲酒、總膽固醇、三酰甘油、LDL-C、HDL-C、ALT、AST、血肌酐水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。

2.2 Hcy水平與高血壓發(fā)生率的關(guān)系 采用四分位法，根據(jù)421例高血壓前期患者的Hcy水平將患者分為4組，分別為Q1組（n=105）：Hcy＜11.2 μmol/L，Q2組（n=105）：Hcy水平為11.2～13.7 μmol/L，Q3組（n=105）：Hcy水 平 為 13.8～16.4 μmol/L，Q4組（n=106）：Hcy＞16.4 μmol/L。結(jié)果顯示，4組高血壓發(fā)生率分別為16.2%（17/105）、23.8%（25/105）、33.3%（35/105）、48.1%（51/106）。4組高血壓發(fā)生率隨著Hcy水平的增高而升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2趨勢=28.320，P＜0.001）。

2.3 高血壓前期進展至高血壓的影響因素的多因素Logistic回歸分析 以是否進展為高血壓為因變量（賦值：否=0，是=1），以單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量（年齡、性別、規(guī)律運動鍛煉、BMI、收縮壓、舒張壓、空腹血糖、Hcy水平）以及吸煙為自變量，采用前進法進行多因素Logistic回歸分析（α入=0.05，α出=0.10）。結(jié)果顯示，年齡、是否規(guī)律運動鍛煉、BMI、收縮壓、Hcy水平是高血壓前期患者進展至高血壓的影響因素（P＜0.05，見表2）。

3 討論

高血壓前期是正常血壓向高血壓進展的一個特殊階段，其在人群中所占的比例較大。據(jù)統(tǒng)計，我國18歲以上成年人高血壓前期的檢出率已從1991年的23.9%升高至2011年的33.6%［8］。而美國健康與營養(yǎng)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，1999—2000年和2011—2012年期間，成年人中高血壓前期的發(fā)生率分別為31.2%和28.2%，并且這類患者中糖尿病和肥胖等心血管疾病危險因素的發(fā)生率也顯著增加［9］。本研究結(jié)果顯示，在本研究持續(xù)（2.6±0.9）年的隨訪期間，有30.4%的高血壓前期患者進展為高血壓，提示高血壓前期患者進展至臨床高血壓的風(fēng)險較高，這一數(shù)據(jù)與既往研究大致相當［10-11］。因此，廣大醫(yī)生應(yīng)當重視高血壓前期的早期篩查及干預(yù)，從而減緩甚至阻止其進展為高血壓。

表2 高血壓前期進展至高血壓的影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic analysis of the associated factors for the progression of prehypertension to hypertension

表1 兩組基線臨床資料比較Table 1 Comparison of baseline clinical data between the two groups

如何早期識別高血壓前期進展至高血壓的高危患者，并采取相應(yīng)的干預(yù)策略，是當前預(yù)防高血壓發(fā)生的關(guān)鍵。既往研究表明，Hcy水平與高血壓的發(fā)生發(fā)展具有密切聯(lián)系。WANG等［12］通過對2 427例血壓正常者進行2年的隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，血清Hcy水平與高血壓的發(fā)生率呈“U”曲線關(guān)系。而莊志成［13］近期的一項研究結(jié)果提示，血清Hcy水平與高血壓分級高度相關(guān)，其水平在高血壓前期組、高血壓Ⅰ級亞組和高血壓Ⅱ級亞組之間呈遞增趨勢。此外，Hcy還被報道與高血壓患者早期腎功能損害有關(guān)［14］。以上證據(jù)均提示Hcy在高血壓的發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色，但目前Hcy在高血壓前期患者進展至高血壓的過程中的作用尚不明確，本文就此問題展開研究。進行影響因素分析時，除外將單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的項目作為自變量，還將吸煙納入，是因為既往有研究證實吸煙與高血壓進展密切相關(guān)［15］。本研究結(jié)果顯示，高血壓發(fā)生率隨著Hcy水平的增高而升高，Hcy高水平是高血壓前期患者進展至高血壓的危險因素。血清Hcy水平每上升2 μmol/L，高血壓前期者發(fā)生高血壓的危險增加14%。

Hcy是蛋氨酸代謝過程中的一個重要中間產(chǎn)物，近年來被認為是一個獨立的心血管危險因素［16-17］。對于Hcy水平升高，可能主要通過以下機制導(dǎo)致高血壓的發(fā)生：（1）血清Hcy可通過氧化還原反應(yīng)形成氧自由基、過氧化物、超氧化物等活性氧物質(zhì)，從而損傷血管內(nèi)皮細胞并降低一氧化氮的生物利用度，影響血管運動的調(diào)節(jié)［18-21］。（2）Hcy也可通過損害血管基質(zhì)而加重動脈壁內(nèi)皮損傷，進而改變動脈壁原有的彈性，影響血管的舒張功能［22］。KIM等［23］發(fā)現(xiàn)在高血壓前期患者中，血清Hcy水平與動脈僵硬度呈正相關(guān)。（3）Hcy可激活信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子4途徑，刺激血管平滑肌增生并降低動脈順應(yīng)性［24］。

綜上所述，本研究結(jié)果表明血清高Hcy水平是高血壓前期患者進展至高血壓的危險因素，因此監(jiān)測血清Hcy水平有助于高血壓前期患者的危險分層及管理。但需要注意的是，本研究樣本量相對較小且隨訪時間較短，結(jié)論尚需更多大樣本、長隨訪時間的研究來進一步證實。

作者貢獻：陳瑛進行試驗設(shè)計；侯惠麗、陳瑛撰寫論文、成文并對文章負責(zé)；侯惠麗、吳萍、許薇進行試驗實施、評估、資料收集；陳瑛、顧海莉進行質(zhì)量控制與審校。

本文無利益沖突。