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    高糖環(huán)境下血管內(nèi)皮氧化應(yīng)激損傷的發(fā)生機(jī)制

    2018-08-20 09:31:26張娜曾凱
    糖尿病新世界 2018年3期
    關(guān)鍵詞:并發(fā)癥氧化應(yīng)激糖尿病

    張娜 曾凱

    [摘要] 伴隨著糖尿病患者的逐年增加,糖尿病并發(fā)癥所導(dǎo)致的死亡也越來越受到重視。在文中主要就高糖誘發(fā)氧化應(yīng)激損傷引起的血管內(nèi)皮功能紊亂的發(fā)生機(jī)制展開分析,以期可以為糖尿病的血管并發(fā)癥治療提供借鑒。

    [關(guān)鍵詞] 糖尿??;高糖環(huán)境;血管內(nèi)皮;并發(fā)癥;氧化應(yīng)激

    [中圖分類號] R587.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1672-4062(2018)02(a)-0197-02

    研究數(shù)據(jù)顯示2013年全球便已存在3.82億的糖尿病患者,2015年糖尿病患者的人數(shù)則增加達(dá)4.15億,同時(shí)每兩秒就有新的患者確診為糖尿病,而由于其嚴(yán)重并發(fā)癥,每6 s就有一人死于糖尿病。其中,心血管系統(tǒng)相關(guān)并發(fā)癥作為2型糖尿病高致死率及致殘率的主要原因,闡明心血管并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制對降低糖尿病的致死率至關(guān)重要。

    研究證據(jù)表明,高糖誘發(fā)氧化應(yīng)激損傷引起的血管內(nèi)皮功能紊亂是糖尿病血管并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)?;钚匝醮兀╮eactive oxygen species,ROS)作為體內(nèi)氧化應(yīng)激的始發(fā)因素,其動態(tài)平衡對于維持血管內(nèi)皮的功能穩(wěn)定具有重大影響,不僅能夠參與調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡、壞死,還可以作為重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子,激活細(xì)胞內(nèi)多條信號通路,介導(dǎo)炎癥因子釋放、血管形態(tài)結(jié)構(gòu)改變及通透性增大等損傷反應(yīng)的發(fā)生。

    1 高糖環(huán)境下ROS的生成增加

    線粒體作為體內(nèi)ROS來源的主要細(xì)胞器,呼吸鏈中產(chǎn)生超氧化物如O2-和 H2O2構(gòu)成生物體內(nèi)ROS的90%以上。在糖尿病的高血糖環(huán)境下,機(jī)體的糖代謝轉(zhuǎn)換為脂質(zhì)代謝增加,使體內(nèi)游離脂肪酸升高,可引起線粒體的分裂及融合,使線粒體內(nèi)膜電位超極化,從而導(dǎo)致線粒體電子轉(zhuǎn)移鏈解耦聯(lián)引起超氧化物的生成增加。而持續(xù)暴露于高糖環(huán)境中促使線粒體ROS的過度生成,可進(jìn)一步加重線粒體形態(tài)和功能的損傷,形成惡性循環(huán)。

    除了線粒體損傷引起的ROS生成增加外,高糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮損傷能通過激動內(nèi)皮一氧化氮合成酶(eNOS)催化精氨酸促使NO的合成增加,導(dǎo)致亞硝基-氧化還原反應(yīng)失衡,使ROS和過氧硝酸鹽生成增加。其中過氧硝酸鹽可通過氧化小分子的抗氧化物質(zhì)如谷胱甘肽、半胱氨酸和四青生物素,引起脂質(zhì)過氧化及酪氨酸硝基化導(dǎo)致相關(guān)酶的失活和DNA的損傷而引起細(xì)胞毒性,促使血管內(nèi)皮的損傷。

    Nox作為NADPH氧化酶催化亞基的同源物,可通過接受來自NADPH的電子將其轉(zhuǎn)移給分子氧而使過氧化自由基的生成增加,加速血管內(nèi)皮氧化應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生,并且可促使ROS的聚集參與細(xì)胞增殖、分化、凋亡的調(diào)節(jié)。參與血管氧化應(yīng)激反應(yīng)的主要包含Nox家族的多個(gè)亞型Nox1,Nox2,Nox4。研究證實(shí),糖尿病小鼠主動脈血管內(nèi)皮細(xì)胞中Nox1的表達(dá)及活性增加參與血管內(nèi)皮的損傷,而腎臟內(nèi)Nox2的活性增加則參與ROS產(chǎn)生及細(xì)胞內(nèi)黏附分子ICAM-1及血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的表達(dá)。

    2 高糖環(huán)境下促氧化應(yīng)激反應(yīng)信號通路的激活

    2.1 多元醇通路的激活

    高糖環(huán)境下,細(xì)胞內(nèi)葡萄糖水平的增高可通過激活多元醇通路加速細(xì)胞損傷。過量的葡萄糖可在醛糖還原酶及山梨醇脫氫酶的催化作用下依次轉(zhuǎn)換為山梨醇及果糖,在該反應(yīng)發(fā)生的同時(shí),NADPH被氧化致使其含量減少,而NADPH的過量消耗一方面可抑制體內(nèi)抗氧化劑谷胱甘肽的合成使谷胱甘肽生成減少,另一方面可提高醛糖還原酶的活性,在一定程度上調(diào)控谷胱甘肽基因的表達(dá)引起谷胱甘肽的的下調(diào),從而增加氧化應(yīng)激,誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。

    2.2 蛋白激酶C(PKC)的激活

    PKC屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶家族,存在多種亞型。研究表明,在PKC的眾多家族成員中,PKC-β,PKC-δ及PKC- 3個(gè)亞型參與糖尿病發(fā)生發(fā)展。高糖環(huán)境下,與血管再生相關(guān)的PKC-β先被激活,促使VEGF的表達(dá)增加,增加了微血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。在多元醇通路激活的過程中,醛糖還原酶活性的提高能激活PKC-δ,激活的PKC-δ可發(fā)生移位,由細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)入線粒體或細(xì)胞核,然后作用于下游的底物蛋白,促進(jìn)凋亡相關(guān)因子的活化,最終引起細(xì)胞的凋亡。此外,PKC-δ還可參與p38αMAPK通路的調(diào)控,抑制血小板源生長因子的生長活性,導(dǎo)致腎臟周細(xì)胞的凋亡和無細(xì)胞毛細(xì)血管的形成。PKC- 則高表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞,參與VEGF調(diào)控的細(xì)胞增殖及TNF-α和凝血酶誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞高滲透性的改變。

    2.3 晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation endproducts,AGEs)的形成

    持續(xù)的高糖環(huán)境下,葡萄糖等還原糖的醛基能夠在非酶催化的反應(yīng)條件與蛋白質(zhì)、核酸、脂質(zhì)等大分子物質(zhì)的氨基發(fā)生反應(yīng)生成具有生物學(xué)活性的晚期糖基化終末產(chǎn)物,具有活性的AGEs不但能夠通過與結(jié)構(gòu)蛋白如彈性蛋白,層粘連蛋白,膠原蛋白Ⅳ發(fā)生交聯(lián)促進(jìn)活化羰基化合物的形成,引起AGEs的產(chǎn)生和積聚,使被修飾的蛋白結(jié)構(gòu)及功能發(fā)生改變,而且還可以通過與細(xì)胞膜表面相應(yīng)的AGEs受體結(jié)合介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo),調(diào)控ROS的產(chǎn)生和NF-B的激活,促進(jìn)VEGF和單核細(xì)胞趨化蛋白-1及纖溶酶原活動物抑制劑1等細(xì)胞因子表達(dá),參與細(xì)胞炎癥反應(yīng)的發(fā)生。此外還可通過對RhoA/ROCK信號通路的調(diào)控促使血管內(nèi)皮細(xì)胞骨架蛋白 F-actin 的重排以及細(xì)胞通透性的改變。

    2.4 新型的小GTP結(jié)合蛋白

    GTP結(jié)合蛋白作為細(xì)胞內(nèi)龐大的蛋白家族,主要參與胞內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)激發(fā)信號串聯(lián)的調(diào)控。在GTP蛋白超家族中,Ras和Rho蛋白已被證實(shí)在糖尿病血管病變中扮演重要角色。Ras家族包含3個(gè)高度同源的蛋白:H- Ras,K- Ras,N-Ras,其中H-Ras在糖尿病ROS生成及氧化應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生中起相互促進(jìn)的作用。一方面,活化的H-Ras可能通過激活Nox系統(tǒng)產(chǎn)生更多的ROS,另一方面,ROS能影響H-Ras和效應(yīng)蛋白Raf-1復(fù)合物Ras/Raf的形成,激發(fā)Ras/Raf/MEK/ERK連鎖反應(yīng),從而誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙和凋亡。此外,H-Ras還能上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-9的表達(dá),促進(jìn)糖尿病腎病血管的通透性增加和毛細(xì)血管凋亡。Rho家族及其下游的靶蛋白構(gòu)成的Rho-ROCK信號通路參與AGEs誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞骨架重構(gòu),增殖,分化以及ROS的聚集。

    2.5 活性因子釋放的增加

    除了上述信號通路的激活,細(xì)胞因子等活性因子在氧化應(yīng)激的損傷反應(yīng)過程中也扮演重要角色。高糖環(huán)境下,ROS的增加可以促使血管內(nèi)皮合成和分泌的NO發(fā)生滅活,內(nèi)皮素-1、VEGF的產(chǎn)生及纖維連接蛋白和膠原蛋白Ⅳ的表達(dá)增加,使血管內(nèi)皮通透性增大、白細(xì)胞和血小板粘附力的增加、血管內(nèi)纖溶物質(zhì)的分泌減少致使血管內(nèi)皮修復(fù)能力的降低,最終引起血管內(nèi)皮的結(jié)構(gòu)及功能紊亂。

    3 高糖環(huán)境下抗氧化應(yīng)激反應(yīng)信號通路的激活

    3.1 Nrf2-Keap1抗氧化防御系統(tǒng)

    Nrf2作為抗炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)因子,在調(diào)控抗氧化應(yīng)激保護(hù)性通路中發(fā)揮重要作用。正常情況下,Nrf2與細(xì)胞質(zhì)內(nèi)Kelch 樣ECH 相關(guān)蛋白1(Keap1)相結(jié)合,維持低轉(zhuǎn)錄狀態(tài)。在高糖誘發(fā)的氧化應(yīng)激反應(yīng)中,Nrf2從keap1上解離并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核,與抗氧化反應(yīng)元件ARE相結(jié)合,從而啟動下游的抗氧化、抗炎等相關(guān)靶基因如GSH的轉(zhuǎn)錄激活。研究證實(shí),Nrf2可通過調(diào)控與GSH的生物合成相關(guān)的半胱氨酸連接酶的轉(zhuǎn)錄而參與抗氧化物質(zhì)GSH的合成。Keap1作為Nrf2-Keap1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中的重要因子,在高血糖的環(huán)境中能夠發(fā)生keap1啟動子的甲基化,激活自身的轉(zhuǎn)錄,從而增強(qiáng)Nrf2的功能,參與細(xì)胞抗氧化應(yīng)激及有害物質(zhì)的損傷。

    3.2 SIRTs

    沉默信息調(diào)節(jié)因子(silent information regulator factor,SIRT)作為高度保守的 NAD+依賴的蛋白去乙?;割悾赏ㄟ^調(diào)節(jié)其自身的表達(dá)參與氧化還原反應(yīng)的調(diào)整。研究證實(shí),位于胞漿及胞核內(nèi)的SIRT1表達(dá)上調(diào)可抑制NF-B通路而參與胰腺β細(xì)胞的保護(hù),減輕細(xì)胞毒性反應(yīng),此外,SIRT1還可以通過抑制 NADPH 氧化酶的激活參與氧化應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)整。而SIRT家族中的其他亞型,SIRT3主要存在于細(xì)胞的線粒體內(nèi),可通過引起FOXO3的去乙?;Wo(hù)線粒體免受氧化應(yīng)激反應(yīng)的損傷,SIRT6則主要存在于胞核,參與內(nèi)皮細(xì)胞DNA 損傷的保護(hù)。

    除了上述途徑之外,影響氧化應(yīng)激的相關(guān)因素還有很多,如SIRTs去乙?;揎棥NA甲基化、組蛋白修飾等,可通過改變轉(zhuǎn)錄激活基因的表達(dá),影響相關(guān)蛋白酶的活性,參與血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)的調(diào)整及氧化應(yīng)激損傷的保護(hù)。此外,隨著研究的進(jìn)一步深入,越來越多的關(guān)聯(lián)因素被發(fā)現(xiàn),如miRNAs,多巴胺D4受體,E3泛素酶連接酶Siah-1等均參與血管氧化應(yīng)激的損傷與保護(hù)[1-2]。

    4 問題與前景

    血管內(nèi)皮氧化應(yīng)激損傷在糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展過程中扮演重要角色,了解其具體的發(fā)生機(jī)制對預(yù)防及治療血管病變的發(fā)生具有重要意義。盡管目前對于其發(fā)生機(jī)制已有了詳盡的研究,但是各個(gè)影響機(jī)制之間的關(guān)聯(lián)作用尚未被證實(shí),相關(guān)機(jī)制之間的橫向研究很少。相信隨著研究的進(jìn)展,對于血管氧化應(yīng)激發(fā)生機(jī)制有了更加綜合的了解之后,尋找一個(gè)有效的靶點(diǎn)分子指日可待。

    [參考文獻(xiàn)]

    [1] 仇冬峰,胡云輝,高照,等.多巴胺D4受體對糖尿病血管內(nèi)皮損傷的保護(hù)作用[J].中華高血壓雜志,2016,24(3):226-230.

    [2] 谷巍,張雪坤,趙正歷,等.E3泛素連接酶Siah-1與糖尿病血管內(nèi)皮損傷的關(guān)系研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2016, 26(5):22-25.

    (收稿日期:2017-11-08)

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