頗得斯安治療小腸淋巴管擴(kuò)張癥1例報(bào)道

羅 茜， 崔紅利， 陳東風(fēng)

1.重慶市綦江區(qū)人民醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶401420； 2.中國(guó)人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院消化內(nèi)科

病例患者，女，48歲，因“反復(fù)腹痛3年，雙下肢水腫1年”于2017年4月6日入院?；颊哂?年前，進(jìn)食辛辣、生冷、堅(jiān)硬等食物后出現(xiàn)腹痛，以上腹部為主，呈隱痛，無(wú)放射痛及牽涉痛，與體位、活動(dòng)、肛門排氣排便無(wú)明顯關(guān)系，疼痛持續(xù)約數(shù)十分鐘不等，可自行緩解。大便稀溏，不成型，約1次/d。無(wú)乏力、納差、消瘦，不伴腹脹、腹瀉、尿黃、膚黃，患者未予重視，自行到當(dāng)?shù)卦\所購(gòu)買“胃藥”口服，腹痛癥狀有所緩解，但反復(fù)發(fā)作。遂于貴州省某醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院就診，行胃鏡檢查提示慢性非萎縮性胃炎，13C呼氣試驗(yàn)陰性，腸鏡提示混合痔，余未見(jiàn)明顯異常，考慮慢性胃炎，予以抑酸、保護(hù)胃黏膜、調(diào)節(jié)腸道菌群等對(duì)癥治療。患者腹痛減輕，仍反復(fù)發(fā)作。1年前，患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)雙下肢水腫，起初為腳踝部，逐漸蔓延至顏面部及全身，活動(dòng)或久坐后加重，平臥休息可稍緩解。無(wú)胸悶、心悸、氣促、夜間陣發(fā)性呼吸困難，不伴咳嗽、咳痰、胸痛、呼吸困難等。患者遂到貴州市某醫(yī)院就診，再次行胃鏡檢查提示慢性非萎縮性胃炎，白蛋白15 g/L，腹部彩超及腹部增強(qiáng)CT均提示盆腹腔少量積液，進(jìn)一步行陰道后穹隆穿刺腹水，提示乳糜樣腹水，乳糜實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性。患者腸鏡、腹部CTA、心臟彩超、自身免疫抗體譜、腫瘤標(biāo)記物、肝炎標(biāo)記物等檢查未見(jiàn)明顯異常。考慮低蛋白血癥，予以輸入白蛋白、利尿等對(duì)癥治療后，患者水腫消退，但易復(fù)發(fā)，間斷于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院輸入白蛋白、利尿等對(duì)癥治療。門診以“低蛋白血癥”收住入院?；颊呒韧鶡o(wú)特殊病史。否認(rèn)外傷手術(shù)史，否認(rèn)“肝炎、結(jié)核”等傳染病及家族遺傳疾病史。

體格檢查：T 36.3 ℃，P 72次/min，R 20次/min，BP 122/82 mmHg。全身皮膚黏膜無(wú)黃染、皮疹及瘀斑，淺表淋巴結(jié)未捫及腫大，顏面部浮腫，輕度貧血貌。心肺查體未見(jiàn)明顯異常。腹部平坦，無(wú)腹壁靜脈顯露，未見(jiàn)腸型及蠕動(dòng)波，腹軟，全腹未捫及包塊，無(wú)壓痛、反跳痛及肌緊張，肝脾肋下未觸及，肝頸靜脈回流征陰性，膽囊未觸及，Murphy征陰性，移動(dòng)性濁音陰性，肝腎區(qū)無(wú)叩痛，腸鳴音正常。雙下肢對(duì)稱性凹陷性水腫。紅細(xì)胞6.21×1012L-1，血紅蛋白109 g/L，平均血紅蛋白體積57.2 fL，平均血紅蛋白濃度307 g/L，平均血紅蛋白含量17.6 pg，外周血淋巴細(xì)胞及百分?jǐn)?shù)正常，總蛋白49.2 g/L，白蛋白22.7 g/L(治療后恢復(fù)到25.4 g/L，最后32 g/L)，球蛋白23.8 g/L，抗核抗體陽(yáng)性，核仁型，1∶100，CA12562.49 U/ml，IgG 5.4 g/L(正常7.51～15.6 g/L)、IgA 0.74 g/L(正常0.82～4.53 g/L)、C3 0.69 g/L(正常0.79～1.52 g/L)，C4 0.16 g/L(正常0.16～0.38 g/L)，小腸杯狀細(xì)胞抗體陽(yáng)性，糞便隱血試驗(yàn)陽(yáng)性。甲功、女性性激素全套、腎功、生化、尿常規(guī)、甲胎蛋白、癌胚抗原、Ca199、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、抗釀酒酵母抗體、肝炎全套、輸血前檢查、胰腺酶譜、血脂、CRP、血沉等實(shí)驗(yàn)室檢查未見(jiàn)明顯異常。尿乳糜試驗(yàn)陰性。十二指腸鏡示十二指腸球部及降部黏膜光滑呈淡紅色，表面可見(jiàn)粟米樣白色物質(zhì)附著，腸腔內(nèi)可見(jiàn)白色乳糜樣液體，考慮十二指腸炎(見(jiàn)圖1)。病理活檢示，十二指腸黏膜固有層及黏膜下層見(jiàn)多發(fā)管道樣結(jié)構(gòu)擴(kuò)張，內(nèi)含嗜依紅細(xì)胞及少量淋巴細(xì)胞(見(jiàn)圖2A)；十二指腸黏膜免疫組化CD2-40染色：十二指腸黏膜固有層及黏膜下層見(jiàn)多處淋巴管擴(kuò)張(見(jiàn)圖2B)。膠囊內(nèi)鏡示，小腸淋巴管擴(kuò)張癥伴糜爛(見(jiàn)圖3)。腹部增強(qiáng)CT示，小腸腸壁呈節(jié)段性水腫增厚，暈輪征改變，黏膜過(guò)強(qiáng)化，比較空腸回腸CT改變，回腸病變更為顯著，腸系膜緣稍水腫，盆腹腔少量積液(見(jiàn)圖4)。結(jié)合患者臨床表現(xiàn)及輔助檢查結(jié)果，診斷小腸淋巴管擴(kuò)張癥。

圖1十二指腸鏡：十二指腸球部、降部及水平部黏膜光滑呈淡紅色，表面可見(jiàn)粟米樣白色物質(zhì)附著，腸腔內(nèi)可見(jiàn)白色乳糜樣液體A：十二指腸球部；B：十二指腸降部；C：十二指腸水平部；D：十二指腸乳糜樣液體

Fig1Duodenoscopy:themucosaoftheduodenalball,descendingandhorizontalpartsweresmoothandpalered,whichsurfaceshowedthatthewhitesubstanceslikecornwereattached,andthewhitechyloidliquidwasvisibleintheintestinalcavityA: duodenal ball; B: duodenal descending part; C:duodenal horizontal part; D: duodenal white chyloid liquid

圖2病理活檢結(jié)果A：小腸黏膜HE染色(40×)：十二指腸黏膜固有層及黏膜下層見(jiàn)多發(fā)管道樣結(jié)構(gòu)擴(kuò)張，內(nèi)含嗜依紅細(xì)胞及少量淋巴細(xì)胞；B：小腸黏膜免疫組化CD2-40染色(100×)：十二指腸黏膜固有層及黏膜下層見(jiàn)顯著淋巴管擴(kuò)張

Fig2PathologicalbiopsyresultsA: small intestinal mucosa HE staining (40×): multiple duct-like structure expansion in the intrinsic layer of the duodenal mucosa and the submucosa, containing reddish cells and a small number of lymphocytes; B: small intestinal mucosa immunohistochemical CD2-40 staining (100×): significant lymphatic dilation was observed in the intrinsic layer and submucosa of the duodenum mucosa

入院后調(diào)整患者飲食結(jié)構(gòu)，以低脂、高蛋白飲食為主，給予輸入白蛋白、利尿、抑酸、保護(hù)黏膜、調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)等對(duì)癥治療，患者病情較前有所好轉(zhuǎn)，腹痛、水腫有所改善，1周后復(fù)查血常規(guī)HB 98 g/L，外周血淋巴細(xì)胞及百分?jǐn)?shù)正常，肝功白蛋白25.4 g/L?？紤]患者繼發(fā)性小腸淋巴管擴(kuò)張癥與自身免疫紊亂相關(guān)，小腸為靶器官，與炎癥性腸病可能有類似的病理生理機(jī)制，故加用頗得斯安(2 g，2次/d)抗炎治療，患者帶藥出院。1個(gè)月后電話隨訪患者，腹痛、水腫進(jìn)一步改善，白蛋白升至32 g/L。

圖3膠囊內(nèi)鏡：空腸上段淋巴管擴(kuò)張伴糜爛，絨毛呈白色斑點(diǎn)樣改變，空腸下段及回腸淋巴管顯著擴(kuò)張，絨毛水腫，呈白色棒狀結(jié)構(gòu)改變A：空腸上段；B：空腸下段；C、D：回腸

Fig3Capsuleendoscopy:theupperpartofthejejunumlymphatictubedilatedwitherosion,theVillichangedinwhitespots,thelowerpartofthejejunumandtheileumlymphatictubeexpandedsignificantly,thevillousedema,changingtothewhiterodstructureA: upper jejunum; B: lower jejunum;C, D: ileum

圖4腹部增強(qiáng)CT：小腸腸壁呈節(jié)段性水腫增厚，暈輪征改變，黏膜過(guò)強(qiáng)化，比較空腸回腸CT改變，回腸病變更為顯著，腸系膜緣稍水腫，盆腹腔少量積液

Fig4AbdominalenhancementCT:theintestinalwallwassegmentaledemathickened,expressingHalosign,andthemucosawasstrengthened.Comparedwiththechangesofthejejunumileum,theileumdiseasewasmoresignificant,whichthemesentericmarginwasslightlyedema,andtherewasasmallamountofeffusioninthebasinandabdominalcavity

討論小腸淋巴管擴(kuò)張癥臨床較為罕見(jiàn)，病因尚不明確，原發(fā)性小腸淋巴管擴(kuò)張癥可能與先天性淋巴管發(fā)育異常有關(guān)，繼發(fā)性小腸淋巴管擴(kuò)張癥則可能與自身免疫性疾病、結(jié)核、腫瘤、絲蟲(chóng)病、縮窄性心包炎、肝硬化門靜脈高壓、Whipple 病、胸腹部外傷或手術(shù)損傷等多種因素有關(guān)。有文獻(xiàn)[1]報(bào)道，淋巴管擴(kuò)張若發(fā)生于黏膜固有層和黏膜下層則表現(xiàn)為腸道蛋白丟失，而非乳糜性漏出；若發(fā)生于漿膜層，則乳糜液從擴(kuò)張的淋巴管漏出，導(dǎo)致乳糜性胸腹水。另有研究[2]報(bào)道，小腸淋巴管擴(kuò)張癥的病理生理與新生淋巴管的形成與功能不良有關(guān)，其中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子通過(guò)激活mTOR途徑促進(jìn)新生淋巴管道的形成起了關(guān)鍵作用。本例患者自身抗核抗體陽(yáng)性，小腸杯狀細(xì)胞抗體陽(yáng)性，補(bǔ)體下降，結(jié)合膠囊內(nèi)鏡和病理學(xué)依據(jù)，我們認(rèn)為，患者可能因自身免疫紊亂導(dǎo)致腸道炎癥反應(yīng)、小腸淋巴管狹窄或回流受阻繼而擴(kuò)張，最終導(dǎo)致淋巴液滲漏到腸腔，大量蛋白從腸道丟失。

小腸淋巴管擴(kuò)張癥以低蛋白血癥、水腫、腹瀉、胸腹腔積液為主要臨床表現(xiàn)，也有文獻(xiàn)[3-4]報(bào)道，小腸淋巴管擴(kuò)張癥合并低淋巴細(xì)胞血癥、低免疫球蛋白血癥、腹痛、營(yíng)養(yǎng)不良、貧血、電解質(zhì)紊亂、心包積液等。本例患者主要表現(xiàn)為腹痛、低蛋白血癥、雙下肢水腫，與文獻(xiàn)報(bào)道相符，且實(shí)驗(yàn)室檢查提示輕度貧血、低免疫球蛋白血癥、電解質(zhì)紊亂，胸腹部增強(qiáng)CT提示盆腹腔少量積液，患者無(wú)腹瀉、營(yíng)養(yǎng)不良、心包積液等表現(xiàn)，可能與病變部位、程度、病程等因素有關(guān)，有待臨床繼續(xù)觀察隨訪。

目前，小腸淋巴管擴(kuò)張癥的診斷有賴于臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、內(nèi)鏡檢查及影像學(xué)檢查，以病理學(xué)證據(jù)為金標(biāo)準(zhǔn)。診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：(1)典型的臨床表現(xiàn)；(2)外周血淋巴細(xì)胞絕對(duì)數(shù)減少；(3)血漿白蛋白和IgG同時(shí)降低；(4)病理證實(shí)有小腸淋巴管擴(kuò)張；(5)腸道丟失蛋白質(zhì)增多證據(jù)。具備前3條為疑診，具備后2條之一即可確診[5]。小腸淋巴管擴(kuò)張癥發(fā)病較隱匿，常規(guī)胃鏡、腸鏡檢查難以發(fā)現(xiàn)病變，本例患者十二指腸鏡發(fā)現(xiàn)十二指腸黏膜呈白色粟米樣改變，取活檢并行膠囊內(nèi)鏡檢查，發(fā)現(xiàn)小腸黏膜呈白斑樣改變，絨毛水腫、擴(kuò)張，呈白色棒狀結(jié)構(gòu)，考慮小腸淋巴管擴(kuò)張癥。病理結(jié)果示，十二指腸慢性炎改變，與臨床診斷不符，與病理科醫(yī)師充分溝通后，再次閱片發(fā)現(xiàn)小腸黏膜固有層及黏膜下層多發(fā)淋巴管擴(kuò)張，與內(nèi)鏡表現(xiàn)相符。此外，腹部增強(qiáng)CT也有一定提示作用，MAZZIE等[6]發(fā)現(xiàn)，在小腸淋巴管擴(kuò)張患者中，腹部增強(qiáng)CT不僅能發(fā)現(xiàn)小腸腸壁水腫增厚、暈輪征、腸系膜水腫、腹腔積液、腸系膜淋巴結(jié)腫大等，還可根據(jù)影像學(xué)大致排除腸結(jié)核、炎癥性腸病、淋巴瘤、腹膜后腫瘤等繼發(fā)性淋巴管擴(kuò)張因素。本例患者膠囊內(nèi)鏡下小腸淋巴管擴(kuò)張病變范圍及程度，與腹部增強(qiáng)CT所示小腸病變節(jié)段相互印證，且病理學(xué)支持，故診斷明確。遺憾的是，患者未行淋巴管造影檢查了解全身淋巴管病變情況。淋巴管造影雖然可直接觀察到淋巴管狹窄、閉塞、擴(kuò)張及功能不全的改變，但不能顯示淋巴管以外的病灶。孫小麗等[7]報(bào)道了利用MSCT行淋巴管成像檢查，能直接顯示內(nèi)臟淋巴管病變部位、范圍及程度，與直接淋巴管造影相結(jié)合可彌補(bǔ)彼此不足。α-1抗胰蛋白酶原清除率[8]用于測(cè)定淋巴管擴(kuò)張蛋白丟失到腸道情況，但本例患者糞便隱血陽(yáng)性，故意義不大[4]。

目前，小腸淋巴管擴(kuò)張癥尚無(wú)根治方法，以飲食治療為基礎(chǔ)，繼發(fā)性小腸淋巴管擴(kuò)張癥則以治療原發(fā)疾病為主并輔以對(duì)癥治療。低脂高蛋白中鏈三酰甘油飲食對(duì)疾病的控制有較好的效果。因中鏈三酰甘油飲食可不經(jīng)過(guò)小腸淋巴管，直接經(jīng)門靜脈吸收，減輕了小腸淋巴管的壓力和負(fù)擔(dān)。其他治療方法，包括奧曲肽、抗纖溶治療等，其作用機(jī)制和臨床療效尚不確切[9-10]。最近日本學(xué)者[2]發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性小腸淋巴管擴(kuò)張癥患者病變部位腸道高表達(dá)mTOR，艾維莫司通過(guò)抑制mTOR途徑減少新生淋巴管形成，臨床治療取得了較好的效果。心得安也被用于治療小腸淋巴管疾病，其可能通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，從而抑制新生淋巴管的形成。此外，局灶性和節(jié)段性的小腸病變，可通過(guò)外科手術(shù)切除，從而獲得較好的臨床預(yù)后[11]。本例患者考慮免疫紊亂繼發(fā)小腸淋巴管擴(kuò)張，與同樣是免疫紊亂所致的炎癥性腸病在病理生理上有一定相似之處，使用頗得斯安減輕病變部位腸黏膜炎癥或許能一定程度上減輕小腸淋巴管擴(kuò)張，從而減少蛋白從腸道丟失，緩解低蛋白血癥和水腫等并發(fā)癥。目前，該治療方法在國(guó)內(nèi)尚無(wú)報(bào)道，且本例患者取得較好的臨床效果，為今后小腸淋巴管擴(kuò)張癥的治療提供更多選擇和依據(jù)。

總之，小腸淋巴管擴(kuò)張癥為臨床罕見(jiàn)疾病，常因臨床醫(yī)師認(rèn)識(shí)不夠，未完善相關(guān)輔助檢查及與病理科醫(yī)師溝通不夠，可能導(dǎo)致漏診或誤診。對(duì)于反復(fù)低蛋白血癥、水腫、腹瀉、胸腹腔積液患者，排除肝腎疾病，均應(yīng)考慮本病可能。本病診斷有賴于小腸內(nèi)鏡檢查及病理學(xué)證據(jù)。目前有關(guān)小腸淋巴管擴(kuò)張癥的治療效果欠佳，本文采用頗得斯安治療，其作用機(jī)制和遠(yuǎn)期療效還有待進(jìn)一步探究和觀察。