初診Graves病患者治療前后血清氨基末端腦鈉肽前體的水平變化

(湖北省荊州市第一人民醫(yī)院 內(nèi)分泌科，湖北 荊州 434000)

氨基末端腦鈉肽前體(amin-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)是腦尿鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP)分泌過(guò)程中其前體裂解的氨基末端片段，其釋放與心室擴(kuò)張和壓力超負(fù)荷呈正比，是反映左心室功能的敏感指標(biāo)。甲狀腺功能亢進(jìn)癥(簡(jiǎn)稱(chēng)甲亢)患者因心率加快、心搏出量增加可導(dǎo)致左心室負(fù)荷增加，這一病理狀態(tài)從理論上講可能影響NT-proBNP的分泌，但目前關(guān)于甲亢狀態(tài)對(duì)NT-proBNP分泌影響的前瞻性研究較少，彌漫性甲狀腺腫伴甲亢(graves disease,GD)是引起甲亢最常見(jiàn)的病因。本文通過(guò)觀察初診GD患者治療前后其血清NT-proBNP的水平變化，以期探討甲狀腺功能、靜息心率(resting heart rate,RHR)與血清NT-proBNP水平的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2011年8月-2016年6月湖北省荊州市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科就診且符合納入標(biāo)準(zhǔn)的初診GD患者67例。納入標(biāo)準(zhǔn):①臨床有高代謝癥候群；②FT3、FT4升高，TSH下降；③甲狀腺?gòu)浡?duì)稱(chēng)性腫大；④TSH受體抗體(TRAb)陽(yáng)性；⑤伴有突眼和(或)脛前黏液性水腫。除外其他引起甲亢的原因、心臟收縮功能不全(射血分?jǐn)?shù)＜40%)、肝腎功能不全及自身免疫性疾病。同期納入20例與GD患者性別、年齡和體重指數(shù)匹配且甲狀腺功能正常的健康志愿者作為對(duì)照組。

1.2 方法

所有入選者均按統(tǒng)一調(diào)查表記錄性別、年齡、身高及體重等資料，測(cè)定空腹FT3、FT4、TSH、NT-pro BNP及RHR。遵循2011年版ATA/AACE 《甲亢和其他病因甲狀腺毒癥的診治指南》對(duì)初診GD患者實(shí)施口服抗甲狀腺藥物(anti-thyroid drugs,ATD)、放射碘(I131)和手術(shù)3種治療手段。ATD治療患者酌情給予甲巰咪唑片10～20 mg/d頓服，I131及手術(shù)治療的患者在隨訪過(guò)程中據(jù)其病情需要予以甲巰咪唑或左旋甲狀腺素鈉片對(duì)癥處理，每4周檢測(cè)GD患者的FT3、FT4、TSH指標(biāo)，當(dāng)FT3、FT4、TSH指標(biāo)均達(dá)到正常時(shí)，再次檢測(cè)GD患者的血清NT-proBNP濃度和RHR。對(duì)照組僅在入組時(shí)檢測(cè)FT3、FT4、TSH、NT-proBNP水平及RHR。FT3、FT4、TSH采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)，參考值區(qū)間:FT3(2.00～4.25 pg/ml)，F(xiàn)T4(7～18 pg/ml)，TSH(0.25～5.50 μIU/ml)；血清NT-proBNP采用瑞典羅氏公司電化學(xué)發(fā)光全自動(dòng)免疫分析儀檢測(cè)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件，Shapiro-Wilk檢驗(yàn)資料是否符合正態(tài)分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，偏態(tài)分布的計(jì)量資料以M(Q1，Q3)表示，正態(tài)分布數(shù)據(jù)的兩組間比較采用t檢驗(yàn)；方差齊性檢驗(yàn)采用Levene檢驗(yàn)，正態(tài)分布且方差齊同資料的多組間比較用方差分析，方差不齊或非正態(tài)分布的資料進(jìn)行對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后再進(jìn)行方差分析，區(qū)組間兩兩比較采用q檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；變量間的相關(guān)性檢驗(yàn)采用Pearson和Spearman相關(guān)分析；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 初診GD患者與對(duì)照組的一般資料

初診GD患者67例，其中47例患者行I131治療，16例行ATD治療，4例行手術(shù)治療，各治療組達(dá)正常甲狀腺功能狀態(tài)所需時(shí)間分別為:(21.9±11.5)、(10.8±6.3)和(12±9.8)周。對(duì)照組20例，兩組患者間性別、年齡和體重指數(shù)(body mass index,BMI)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 GD患者治療前后與對(duì)照組相關(guān)指標(biāo)比較

初診GD患者分治療前組和治療后組，與對(duì)照組3組間相關(guān)指標(biāo)比較采用方差分析，NT-proBNP、RHR、FT3、FT4、TSH各指標(biāo)的組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。3組間兩兩比較采用q檢驗(yàn)，結(jié)果:與治療前組比較，經(jīng)治療達(dá)到正常甲狀腺功能狀態(tài)后組、對(duì)照組兩組NT-proBNP、RHR、FT3、FT4均降低，兩組TSH均較治療前組升高(P＜0.05)；治療后組與對(duì)照組比較，兩組間NT-proBNP、RHR、FT3、FT4及TSH各指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表2。

表2 GD患者治療前后與對(duì)照組相關(guān)指標(biāo)比較

2.3 NT-proBNP與FT3、FT4、TSH及RHR變化值的相關(guān)性

NT-proBNP與FT3和FT4呈正相關(guān)，NT-proBNP與TSH和RHR無(wú)相關(guān)，結(jié)果見(jiàn)表3。NT-proBNP與FT3和FT4變化值相關(guān)的散點(diǎn)圖見(jiàn)附圖。

表3 NT-proBNP與FT3、FT4、TSH及RHR變化值的相關(guān)性分析

附圖 NT-proBNP與FT3、FT4的散點(diǎn)圖

3 討論

BNP和NT-proBNP同屬利鈉肽家族，均來(lái)源于心肌細(xì)胞并等摩爾釋放入血，NT-proBNP因較BNP穩(wěn)定且不受體位改變和日常活動(dòng)的影響，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于心力衰竭患者的診斷、預(yù)后及療效觀察等方面[1]。除心力衰竭外，腎功能下降、房顫、肺疾病、β受體阻滯劑治療等任何引起心室容量負(fù)荷增加、室壁張力增加或心肌損傷的因素均能引起血漿NT-proBNP水平升高[2]。甲狀腺激素增多可直接或間接地刺激腎上腺能神經(jīng)、改變左室負(fù)荷[3]，甲亢尚可導(dǎo)致心率增快、血管僵硬度增加及心肌細(xì)胞缺血/缺氧損傷[4]，以上途徑均可能影響NT-proBNP分泌。對(duì)未合并心功能不全的亞臨床甲亢及顯性甲亢患者，文獻(xiàn)報(bào)道其N(xiāo)T-proBNP可波動(dòng)于110～165.9 ng/ml之間[5-6]，高于甲狀腺功能正常人群，這與本研究結(jié)果相符。有解釋認(rèn)為，BNP/NT-proBNP可通過(guò)利鈉、利尿、抑制RAAS系統(tǒng)和腎上腺素活性等作用拮抗甲亢時(shí)的高血容量負(fù)荷狀態(tài)，在改善甲亢患者心室重構(gòu)，延緩心肌肥大、阻止心肌細(xì)胞纖維化進(jìn)程上發(fā)揮重要作用。

體外實(shí)驗(yàn)已證實(shí)，三碘甲腺原氨酸(T3)和甲狀腺素(T4)均可刺激體外培育的心室肌細(xì)胞和心房肌細(xì)胞分泌BNP，且呈現(xiàn)劑量相關(guān)，采取T3進(jìn)行藥物干預(yù)可能使BNP分泌明顯增加。而在本研究中FT4與NT-proBNP相關(guān)性要高于FT3，MENAUT等[7]亦觀察到甲亢小鼠在治療前后其N(xiāo)T-proBNP變化僅與T4呈正相關(guān)性，HADZOVIC等[8]的結(jié)論則與之相反。因此，T3和T4各自對(duì)NT-proBNP分泌的影響尚待進(jìn)一步研究加以證實(shí)。本研究提示經(jīng)治療后甲狀腺功能恢復(fù)正常的GD患者其N(xiāo)T-proBNP與正常人群比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與KIM等[6]的研究結(jié)論一致。本研究中并未觀察到心率變化與NT-proBNP的相關(guān)性，考慮可能與樣本例數(shù)較少有關(guān)，另外有研究提示甲亢刺激NT-proBNP分泌是由于甲狀腺激素對(duì)于心肌細(xì)胞的直接作用而并非其對(duì)心率增快的間接影響[9]。以上結(jié)果對(duì)臨床的指導(dǎo)意義在于:為避免過(guò)多的甲狀腺激素誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞不可逆性損傷，建議對(duì)甲亢患者盡早實(shí)施干預(yù)。

SCHULTZ等[10]在亞臨床甲亢患者中即觀察到TSH與NT-proBNP之間呈負(fù)相關(guān)。本研究并未觀察到TSH與NT-proBNP相關(guān)，究其原因可能在于:①由于TSH檢測(cè)的局限性，其參考值下限為0.001 μu/ml，可能導(dǎo)致TSH數(shù)值分布范圍過(guò)窄；②NT-proBNP對(duì)治療的變化極為敏感，而TSH對(duì)治療的反應(yīng)相對(duì)遲緩，這也可能導(dǎo)致兩者之間的相關(guān)性不明顯。

由于血清NT-proBNP濃度受甲狀腺功能狀態(tài)的影響，由此認(rèn)為:在采用NT-proBNP指標(biāo)評(píng)價(jià)甲亢患者的心功能狀況時(shí)，需充分考慮到甲狀腺激素對(duì)其生物參考區(qū)間的影響，對(duì)初診甲亢患者，應(yīng)積極干預(yù)。