輕型急性缺血性卒中溶栓治療的療效及安全性研究

目前循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和各國指南一致公認(rèn)缺血性卒中急性期最有效的治療措施為重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinationtissue plasminogen activator，rt-PA)靜脈溶栓治療。但是對輕型卒中的靜脈溶栓治療并沒有形成共識。特別是對輕型卒中是否選擇溶栓治療，溶栓治療的安全性，出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險都有爭議。本研究回顧性分析2015年5月～2017年5月在仁濟(jì)醫(yī)院接受溶栓治療的輕型卒中患者的療效、并發(fā)癥以及短期預(yù)后。急性缺血性卒中溶栓治療前對疾病嚴(yán)重程度的判斷最常用的方法是NIHSS評分。因此本研究采用的NIHSS評分判斷輕型卒中，標(biāo)準(zhǔn)為NIHSS≤5為輕型卒中，NIHSS>5為非輕型卒中[1]。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2015年5月～2017年5月在我院神經(jīng)內(nèi)科急診接受靜脈溶栓治療的急性缺血性腦卒中患者共計105例，其中男性67例，女性38例，平均年齡(65.89±9.82)歲。急性缺血性腦卒中(急性腦梗死)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[2]。采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評判患者卒中的嚴(yán)重程度。輕型卒中定義為NIHSS評分≤5，且NIHSS每一項評分是0或1分，意識項必須為0分[1]。

1.2 研究方法 患者到院首診時進(jìn)行NIHSS評分。根據(jù)NIHSS評分將患者分為2組，NIHSS≤5為輕型卒中組，NIHSS>5為非輕型卒中組。收集患者基線資料，比較兩組基線資料，包括性別比，年齡，DNT時間，高血壓，糖尿病，血脂異常，心臟疾病包括冠心病、陳舊性心肌梗塞房顫等，既往卒中，TIA發(fā)生率等;通過臨床癥狀、頭顱MRI和MRA等檢查評定卒中病因分型和嚴(yán)重程度;溶栓后24 h，14 d分別再次NIHSS評分，14 d時行改良Rankin量表(modified Rankin Scale，mRS)評分，mRS評分0～2分定義為轉(zhuǎn)歸良好，≥3分定義為轉(zhuǎn)歸不良;記錄14 d內(nèi)出現(xiàn)的并發(fā)癥和死亡。比較兩組溶栓后首個24 h NIHSS降分率，14 d NIHSS降分率，并發(fā)癥發(fā)生率，死亡率，14 d功能恢復(fù)良好率(MRS<3分)的差異。

1.3 靜脈溶栓治療方法 所有患者都在發(fā)病后3～4.5 h內(nèi)接受靜脈溶栓治療，溶栓治療藥物為rt-PA(阿替普酶，商品名愛通立。德國勃林格殷格翰公司。規(guī)格為50 mg/支或20 mg/支的干粉制劑)，溶栓劑量按照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[2]規(guī)定為0.9 mg/kg，最大劑量不超過90 mg，其中10%劑量1 min內(nèi)靜脈推注，剩余90%劑量在隨后1 h內(nèi)靜脈泵入。溶栓過程中動態(tài)記錄NIHSS評分和血壓等指標(biāo)變化，24 h后復(fù)查顱腦CT，排除顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化后開始抗栓等藥物常規(guī)治療，隨訪觀察14 d，再次接受NIHSS評分及MRS評分以判斷患者溶栓療效和短期預(yù)后。

1.4 療效指標(biāo) 比較兩組患者溶栓后24 h，14 d NIHSS降分率，兩組患者溶栓后14 d進(jìn)行mRS評分。mRS 0～2分為良好預(yù)后，mRS 3～6分為不良結(jié)局。

1.5 安全性指標(biāo) 比較兩組患者溶栓后并發(fā)癥發(fā)生率，并發(fā)癥包括顱內(nèi)出血、肺部感染等;發(fā)病后14 d內(nèi)死亡率。

2 結(jié) 果

2.1 兩組基線資料比較 性別比、年齡、溶栓DNT時間、高血壓，糖尿病，TIA，既往卒中史發(fā)生率沒有明顯差異。非輕型卒中組有心臟疾病史比例較輕型卒中組明顯增高，有統(tǒng)計學(xué)差異(23(46.9%)vs 7(12.5%)，P<0.01)。非輕型卒中組心源性卒中比例明顯高于輕型卒中組，有統(tǒng)計學(xué)差異[15(30.6%)vs 3(35.4%)，P<0.01](見表1)。

表1 兩組基線資料比較

*確切概率法;DNT時間：患者到醫(yī)院至用藥時間;TIA：短暫性腦缺血發(fā)作

2.2 兩組安全性指標(biāo)比較 非輕型卒中組并發(fā)癥發(fā)生率較輕型卒中組并發(fā)癥明顯增高，有統(tǒng)計學(xué)差異[11(22.4%)vs 2(3.6%)P<0.01]。非輕型卒中組發(fā)生溶栓后顱內(nèi)出血5例，牙齦出血1例，而輕型卒中組沒有出血發(fā)生。非輕型卒中組有6例死亡，輕型卒中組無死亡病例，兩組有統(tǒng)計學(xué)差異[6(12.2%)vs 0(0%)P<0.01](見表2)。

2.3 兩組療效指標(biāo)比較 輕型卒中溶栓治療后兩組在溶栓治療24 h后、14 d NIHSS降分率相似，沒有統(tǒng)計學(xué)差異。兩組在溶栓后14 d內(nèi)降分率都有進(jìn)一步提高。溶栓后14 d MRS<3分患者，輕型卒中組為(76.8%)優(yōu)于非輕型卒中組(59.2%)，但是沒有統(tǒng)計學(xué)差異(見表3)。

表2 兩組安全性比較：

表3 兩組療效比較

3 討 論

關(guān)于輕型卒中目前尚無統(tǒng)一的定義，一般是指發(fā)病時癥狀輕并且預(yù)后良好的卒中。1995年美國NINDS(National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS) rtPA溶栓研究，要求將“癥狀非常輕微的卒中”作為溶栓治療的排除標(biāo)準(zhǔn)給出基線NIHSS評分≤5分的輕型卒中定義[3]。但是臨床實踐中發(fā)現(xiàn)仍有部分NIHSS評分不高的患者預(yù)后不佳，特別是后循環(huán)腦卒中本身對NIHSS評分不敏感，雖然評分不高，但疾病嚴(yán)重，與我們定義輕型卒中的初衷相背。姬海超等研究顯示在288例輕型卒中(NIHSS≤3分)患者中有22.9%伴有癥狀性顱內(nèi)外動脈重度狹窄或閉塞，與不伴癥狀性顱內(nèi)外動脈重度狹窄或閉塞輕型卒中比較，癥狀性動脈重度狹窄或閉塞組輕型卒中患者早期神經(jīng)功能惡化、預(yù)后不良的比例明顯增高，因此認(rèn)為這些患者不應(yīng)被認(rèn)為是“輕型卒中”[4]。Torres-Mozqueda等[5]根據(jù)腦梗死急性期影像表現(xiàn)提出的波士頓急性腦梗死影像分型(BASIS)重新定義了輕型卒中和重型卒中的概念：如果在CTA和MRA上有顱內(nèi)外大血管閉塞表現(xiàn)(病變血管與梗死灶相關(guān))，則為重型卒中;若無大血管閉塞，但非增強CT或MR DWI上有顯著梗死灶，也歸為重型卒中;其余則為輕型卒中。我們認(rèn)為這種兩種定義相結(jié)合可以更為客觀準(zhǔn)確定義輕型卒中。但是在我們這組研究資料仍選擇的NIHSS評分定義輕型卒中，是緣于這組患者都是急性腦卒中，在溶栓前沒有進(jìn)行血管檢查。

溶栓治療對輕型卒中的療效歷來有爭議。有觀點認(rèn)為輕型卒中有自行緩解的可能，預(yù)后較好，溶栓治療療效不確定，而溶栓治療可能出現(xiàn)出血轉(zhuǎn)化反而會加重病情，風(fēng)險大于獲益，而且阿替普酶的藥品說明書標(biāo)明“此藥物對輕度神經(jīng)功能缺損性卒中的安全性和有效性尚未評價，尚不推薦這類患者使用”，所以部分臨床醫(yī)師認(rèn)為輕型卒中不需要溶栓治療。相反的觀點則認(rèn)為輕型卒中預(yù)后不一定良好，2011年，Smith等對29200例在發(fā)病2 h內(nèi)入院且未接受溶栓治療的輕癥卒中患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，其中8272例(28.3%)患者出院后不能回歸家庭，其中323例(1%)患者死亡，另外7732例(28.5%)患者出院時仍不能獨立行走[6]。另外一些小型的研究顯示輕型卒中不予溶栓治療有超過1/4患者癥狀逐漸進(jìn)展，預(yù)后不良[7～9]。溶栓治療有助于患者恢復(fù)。原始NINDS試驗數(shù)據(jù)表明，無論基線病情嚴(yán)重程度如何，溶栓組的臨床轉(zhuǎn)歸均優(yōu)于對照組[3]。一項對原始NINDS卒中試驗中的輕型卒中患者進(jìn)行的回顧性研究表明有部分患者可獲益[10]。澳大利亞卒中單元注冊研究對890例輕型卒中(基線NIHSS評分<5分)患者進(jìn)行配對分析發(fā)現(xiàn)，接受溶栓治療的輕型卒中患者90 d臨床轉(zhuǎn)歸顯著較好(OR1.49，95%CI1.17～1.89;P<0.001)，每增加1例轉(zhuǎn)歸良好患者需要治療的輕型卒中病例數(shù)為8～14例[9]。我們的研究也顯示輕型卒中溶栓后24 h、14 dNIHSS降分率與非輕型卒中組相似，功能恢復(fù)更好。所以我們認(rèn)為輕型卒中進(jìn)行溶栓治療是可以獲益的。

阻礙醫(yī)師對輕型卒中進(jìn)行溶栓治療一個重要原因是對溶栓治療安全性質(zhì)疑。顱內(nèi)出血是rtPA溶栓治療最嚴(yán)重的并發(fā)癥，可能導(dǎo)致患者癥狀加重，甚至死亡。在原始NINDS卒中試驗中，溶栓治療組和對照組的癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率分別為6.4%和0.6%，一旦出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血，患者的病死率可高達(dá)47%[3]。目前對于輕型卒中溶栓治療后出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血的比例尚不清楚。原始NINDS卒中試驗表明，在基線NIHSS評分0～9分的范圍內(nèi)，評分越低，癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率越低[3]。NIHSS評分>20分的患者出現(xiàn)出血轉(zhuǎn)化的比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于NIHSS評分≤5分的患者，前者是后者的11倍[11]。2015年，針對“跟著指南走”項目的一項回顧性分析對5910例輕型卒中(基線NIHSS評分≤5分)患者溶栓治療的安全性進(jìn)行評價發(fā)現(xiàn)，溶栓治療后相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險較低，癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率為1.8%，危及生命或重度全身性出血發(fā)生率為0.2%，其他嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率為1.8%，不明原因性并發(fā)癥發(fā)生率為2.4%[12]。我們的研究資料顯示溶栓后總顱內(nèi)出血率為4.76%(5/105)，輕型卒中溶栓沒有發(fā)生顱內(nèi)出血。說明臨床癥狀越重，越容易發(fā)生溶栓后出血轉(zhuǎn)化，與NINDS等研究結(jié)果相似。

對輕型卒中進(jìn)行病因?qū)W檢查，有助于我們更好的評估輕型卒中的預(yù)后及接受溶栓治療后出血轉(zhuǎn)化并發(fā)癥發(fā)生率。以往的研究顯示，部分輕型卒中預(yù)后不佳，Ohara等[13]對72例在治療時間窗內(nèi)未接受靜脈溶栓的輕型卒中患者進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)1l例(15%)患者轉(zhuǎn)歸較差，入院后出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化是輕型卒中患者轉(zhuǎn)歸不良的最主要原因。在這11例患者中，7例影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)大血管閉塞，6例患者出現(xiàn)梗死面積擴大，大血管閉塞是輕型卒中轉(zhuǎn)歸不良的獨立危險因素，大血管病變導(dǎo)致的輕型卒中更易出現(xiàn)進(jìn)展性缺血灶。姬海超等研究也顯示顱內(nèi)外大動脈狹窄或閉塞是輕型卒中預(yù)后不良的獨立危險因素[4]。通過CTA、MRA、心臟超聲等相關(guān)檢查明確卒中病因有助于識別預(yù)后不良的輕型卒中，避免對輕型卒中忽視而造成的嚴(yán)重后果。大面積腦梗死、溶栓前高NIHSS評分是急性腦梗死患者靜脈溶栓后發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的獨立危險因素[14]。小血管病變也容易導(dǎo)致出血轉(zhuǎn)化。對原始NINDS試驗中輕型卒中患者的病因?qū)W亞型分析顯示47%為小血管閉塞，26%為心源性栓塞，24%為大血管閉塞[3]。我們這組資料輕型卒中組有30%大動脈病變，16%小動脈病變，3%心源性，7%不明原因。相比NINDS試驗，小血管、心源性卒中比例較低，這也是可能沒有發(fā)生出血轉(zhuǎn)化，預(yù)后良好的原因之一。

綜上所述，對輕型卒中治療不應(yīng)忽視，部分輕型卒中的預(yù)后并不樂觀，特別要重視伴有顱內(nèi)外動脈狹窄或閉塞的輕型卒中，建議在溶栓之前可行CTA或MRA檢查。與非輕型卒中相比，輕型卒中接受溶栓治療同樣可以獲益，改善預(yù)后，其并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率低，安全性好。我們的研究存在缺陷是回顧性研究且樣本量偏小，因此需要更大樣本的前瞻性類似研究來確認(rèn)上述結(jié)果。