本土抗癌藥如何崛起

張曙霞

“只有中國(guó)的藥品真正實(shí)現(xiàn)自主研發(fā)、質(zhì)量提升，才能對(duì)進(jìn)口藥形成替代作用，從而倒逼進(jìn)口藥降價(jià)，為患者減負(fù)?！毙胚_(dá)生物董事長(zhǎng)俞德超說(shuō)。

經(jīng)過(guò)多年積累，國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)從原料藥，低端制劑到高端制劑。從仿制到仿創(chuàng)再到突破性創(chuàng)新，其創(chuàng)新能力正在步步進(jìn)階。

經(jīng)過(guò)多年積累，國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)從原料藥、低端制劑到高端制劑，從仿制到仿創(chuàng)再到突破性創(chuàng)新，其創(chuàng)新能力正在步步進(jìn)階。與此同時(shí)，大量尖端人才投身國(guó)內(nèi)新藥研發(fā)，加大研發(fā)投入著眼未來(lái)的企業(yè)越來(lái)越多，政策鼓勵(lì)創(chuàng)新并為創(chuàng)新藥審批開(kāi)辟綠色通道，多重利好之下，本土抗癌創(chuàng)新藥呈井噴之勢(shì)。

中金公司近日發(fā)布的《中國(guó)創(chuàng)新藥十年展望》提到，到2030年，以研發(fā)出的“新活躍成分”計(jì)算，中國(guó)對(duì)全球醫(yī)藥創(chuàng)新的貢獻(xiàn)，將從目前的2%提高到12%，進(jìn)入全球第二梯隊(duì)。中國(guó)企業(yè)在全球醫(yī)藥研發(fā)金額中的占比，將從目前的5%提高到20%，超過(guò)英國(guó)而位居第二位。中國(guó)將每年產(chǎn)生1-2個(gè)首創(chuàng)新藥（first-in-class），未來(lái)十年將出現(xiàn)3-5個(gè)全球銷量超過(guò)10 億美元的重磅炸彈，創(chuàng)新藥銷售的20%將來(lái)自海外市場(chǎng)。

前景大好，但與發(fā)達(dá)國(guó)家相比，當(dāng)下的差距依然顯著。多位業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，我國(guó)新藥研發(fā)處于以仿制為主到仿創(chuàng)結(jié)合的階段，仍以快速跟隨為主，缺乏突破性創(chuàng)新。此外，創(chuàng)新藥熱門(mén)領(lǐng)域扎推的問(wèn)題也值得警惕。

“基礎(chǔ)研究不加強(qiáng)，將一直受制于人?！辈ㄊ款D咨詢公司合伙人兼董事總經(jīng)理吳淳在近日召開(kāi)的論壇上表示，沒(méi)有新靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，沒(méi)有基礎(chǔ)機(jī)理發(fā)現(xiàn)，沒(méi)有顛覆性治療方式的突破，我國(guó)走不出仿創(chuàng)的步驟。

受制于人

從臨床應(yīng)用看，目前國(guó)內(nèi)癌癥患者治療以傳統(tǒng)化療藥和靶向藥為主。

“國(guó)內(nèi)化療藥質(zhì)量療效和安全性已漸接近國(guó)際水平，但相對(duì)高端的靶向抗癌藥主要依賴進(jìn)口?！鄙虾Ｊ械谑嗣襻t(yī)院腫瘤科主任許青說(shuō)。

據(jù)業(yè)內(nèi)人士分析，財(cái)政部公布的增值稅政策覆蓋的103個(gè)品規(guī)的抗癌藥制劑中，國(guó)內(nèi)企業(yè)的產(chǎn)品92.3%為傳統(tǒng)化療藥，個(gè)別產(chǎn)品存在嚴(yán)重的低水平重復(fù)現(xiàn)象，如氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、替加氟等產(chǎn)品獲批廠家數(shù)都超過(guò)20家。而在抗腫瘤創(chuàng)新藥及高端仿制產(chǎn)品方面仍顯不足，有61%的靶向抗腫瘤藥物未實(shí)現(xiàn)國(guó)產(chǎn)。

以發(fā)病率和死亡率較高的肺癌為例，非小細(xì)胞肺癌占所有病例超過(guò)80%，全球范圍內(nèi)治療非小細(xì)胞肺癌的靶向藥約16種，國(guó)內(nèi)上市的有5種，分別為?？颂婺幔▌P美納）、吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特羅凱）、奧希替尼（泰瑞沙）及安羅替尼（福可維）。除了?？颂婺岷桶擦_替尼分別由國(guó)內(nèi)的貝達(dá)藥業(yè)、正大天晴研發(fā)，其余3種均為進(jìn)口藥。

“中國(guó)的新藥研發(fā)仍以快速跟隨為主，突破性創(chuàng)新相對(duì)缺乏。”吳淳介紹，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，本土領(lǐng)先藥企臨床Ⅰ-Ⅲ期共有257個(gè)在研項(xiàng)目，其中254個(gè)均是成熟靶點(diǎn)，僅有3個(gè)新靶點(diǎn)。

“作為目前國(guó)際上最先進(jìn)的癌癥治療藥物，單克隆抗體藥是各國(guó)爭(zhēng)相搶占的戰(zhàn)略發(fā)展制高點(diǎn)。”信達(dá)生物董事長(zhǎng)俞德超說(shuō)，由于綜合創(chuàng)新能力的限制，中國(guó)的生物藥發(fā)展與國(guó)際先進(jìn)水平還存在很大的差距。

俞德超介紹，從生物藥、抗體藥的滲透性、可及性來(lái)看，2017年全球最暢銷的十大藥品中有8個(gè)生物藥，其中6個(gè)單克隆抗體藥。例如，美國(guó)生物技術(shù)巨頭艾伯維的阿達(dá)木單抗（修美樂(lè)） 銷售額高達(dá)184億美元。在中國(guó)市場(chǎng)，2017年最暢銷的十大藥品中沒(méi)有一個(gè)生物藥。而中國(guó)現(xiàn)有的10個(gè)國(guó)產(chǎn)單克隆抗體藥中，9個(gè)是仿制藥，只有一個(gè)是中國(guó)原創(chuàng)，銷售情況還不容樂(lè)觀。

從生物藥、抗體藥的產(chǎn)能來(lái)看，利用生物反應(yīng)罐懸浮培養(yǎng)細(xì)胞生產(chǎn)抗體抗原等產(chǎn)物是生物制藥的核心技術(shù)之一，這是衡量一個(gè)國(guó)家生物藥產(chǎn)業(yè)水平的重要標(biāo)志。目前美國(guó)生物反應(yīng)罐的產(chǎn)能規(guī)模是320萬(wàn)升，韓國(guó)是77萬(wàn)升，中國(guó)只有5萬(wàn)升。

“創(chuàng)新是人做出來(lái)的，也是錢(qián)堆出來(lái)的，尤其是基礎(chǔ)研究?！眳谴菊f(shuō)，新靶點(diǎn)、顛覆性治療方式的突破一定取決于基礎(chǔ)研究領(lǐng)域的投入。

國(guó)家衛(wèi)健委副主任曾益新表示，我國(guó)將加大國(guó)家科技計(jì)劃對(duì)抗癌藥研發(fā)的支持力度，優(yōu)先支持臨床急需抗癌藥研發(fā)，鼓勵(lì)新靶點(diǎn)、新機(jī)制抗癌藥研究和原始創(chuàng)新。

同時(shí)，國(guó)內(nèi)不少創(chuàng)新藥企研發(fā)投入也正以兩位數(shù)的幅度持續(xù)增加，但和羅氏、輝瑞、默沙東等全球制藥巨頭動(dòng)輒數(shù)十億美元的投入相比，這樣的追趕步伐尚不足夠。

追趕

2008年我國(guó)啟動(dòng)實(shí)施了“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)。據(jù)曾益新介紹，目前已累計(jì)立項(xiàng)腫瘤防治藥物相關(guān)課題703項(xiàng)，中央財(cái)政經(jīng)費(fèi)投入合計(jì)25.97億元，占總立項(xiàng)課題數(shù)的39.53%。一批抗腫瘤創(chuàng)新藥物獲批上市，有6個(gè)抗腫瘤藥獲得I類新藥證書(shū)，其中化藥5個(gè)（阿帕替尼、西達(dá)本胺、海姆泊芬、雙環(huán)鉑、埃克替尼），生物藥1個(gè)（尼妥珠單抗）。

“新藥專項(xiàng)將于2020年結(jié)束，衛(wèi)健委正在積極會(huì)同科技部、財(cái)政部、發(fā)改委研究梯次接續(xù)方案，爭(zhēng)取在‘十四五繼續(xù)對(duì)包括抗腫瘤藥物在內(nèi)的中國(guó)新藥研發(fā)起到引領(lǐng)和支持作用?！痹嫘抡f(shuō)。

與此同時(shí)，大量尖端人才成為新藥研發(fā)、商業(yè)發(fā)展和投融資帶頭人。經(jīng)過(guò)多年的資金、技術(shù)、人才積累，國(guó)內(nèi)企業(yè)正逐漸取得抗癌藥技術(shù)、市場(chǎng)的突破。

例如，貝達(dá)藥業(yè)研發(fā)的?？颂婺?，是我國(guó)第一個(gè)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的小分子靶向抗癌藥，結(jié)束了該領(lǐng)域完全依賴進(jìn)口的歷史;恒瑞醫(yī)藥的阿帕替尼是全球首個(gè)在晚期胃癌被證實(shí)安全有效的小分子抗血管生成靶向藥物，上市第一年即獲得超過(guò)3億元的銷售業(yè)績(jī);微芯生物研發(fā)的西達(dá)本胺，是全球首個(gè)治療復(fù)發(fā)及難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤的口服藥物，更是全球首個(gè)授權(quán)美國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家專利使用、全球同步開(kāi)發(fā)的中國(guó)原創(chuàng)化學(xué)新藥。

針對(duì)國(guó)際重磅原研藥，國(guó)內(nèi)藥企快馬加鞭開(kāi)展生物類似藥研發(fā)，取得了可觀的進(jìn)展。

例如，羅氏的利妥昔單抗（美羅華）是非霍奇金淋巴瘤最有效的藥物之一，該藥2017年全球銷售額為75億美元，中國(guó)市場(chǎng)約為1.6億美元。目前，復(fù)宏漢霖研發(fā)的利妥昔單抗上市申請(qǐng)被列入優(yōu)先審評(píng)，而信達(dá)生物和神州細(xì)胞工程的在研產(chǎn)品均已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

又如，乳腺癌“救命藥”曲妥珠單抗（赫賽?。?017年總銷售額達(dá)74.41億美元，是中國(guó)銷量第二的抗腫瘤藥。復(fù)宏漢霖、嘉和生物及安科生物的生物類似藥都進(jìn)入了Ⅲ期臨床試驗(yàn)，正在爭(zhēng)相成為首家獲批上市的產(chǎn)品。

再如，治療晚期肺癌的貝伐珠單抗（安維?。?017年全球銷售額為70.96億美元。信達(dá)生物、齊魯制藥針對(duì)非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥的生物類似藥研發(fā)于2016年先后進(jìn)入臨床Ⅲ期，預(yù)計(jì)2018年或2019年上半年提交新藥申請(qǐng)。復(fù)宏漢霖針對(duì)結(jié)直腸癌適應(yīng)癥于今年3月進(jìn)入臨床Ⅲ期。

“同類產(chǎn)品國(guó)內(nèi)外首次上市時(shí)間差正在縮短，從小分子時(shí)代的10-15年，縮短至免疫治療時(shí)代的4年，國(guó)際同步趨勢(shì)初現(xiàn)?！敝袊?guó)醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)執(zhí)行會(huì)長(zhǎng)宋瑞霖說(shuō)。

在被視為最有潛力治愈惡性腫瘤的免疫治療領(lǐng)域，中國(guó)極有可能與跨國(guó)藥企同臺(tái)競(jìng)技。尤其在明星品種PD-1/PD-L1藥物方面，國(guó)內(nèi)更是掀起了烈火烹油的研發(fā)競(jìng)賽。

目前全球范圍內(nèi)已有5個(gè)PD-1/PD-L1藥物上市，這幾個(gè)藥只用了3年時(shí)間銷售收入就超過(guò)100億美元，增長(zhǎng)極其迅猛。

今年6月15日，百時(shí)美施貴寶的納武利尤單抗（Opdivo）在國(guó)內(nèi)獲批上市，用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌成人患者，成為國(guó)內(nèi)首個(gè)也是目前唯一獲批上市的PD-1藥物。

從本土PD-1藥物申報(bào)進(jìn)度看，君實(shí)生物的特瑞普利單抗、信達(dá)生物的信迪利單抗、恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗處于第一梯隊(duì)，先后于今年三四月份申請(qǐng)上市，且均被納入優(yōu)先審評(píng)。

根據(jù)信達(dá)生物招股書(shū)，與現(xiàn)有已批準(zhǔn)的PD-1藥物相比，預(yù)計(jì)信迪利單抗在相同或更低的劑量水平及相同或更低的給藥頻率下可取得更好的治療效果，預(yù)計(jì)于2019年上市。

未來(lái)，海外巨頭和國(guó)內(nèi)新秀誰(shuí)能更快在抗癌生物藥領(lǐng)域跑馬圈地，還需拭目以待?！斑M(jìn)口原研藥降價(jià)，對(duì)國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企形成競(jìng)爭(zhēng)壓力，將進(jìn)一步倒逼我們加速研發(fā)與創(chuàng)新?！庇岬鲁f(shuō)。

“紅?！?/h3>

方興未艾之時(shí)，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥熱門(mén)領(lǐng)域扎推的問(wèn)題不容忽視。

目前，國(guó)內(nèi)生物藥同靶點(diǎn)申報(bào)扎堆嚴(yán)重，既包括以曲妥珠單抗、貝伐珠單抗為代表的生物類似藥，也包括以PD-1/PD-L1和CAR-T為代表的一線創(chuàng)新藥。

例如，根據(jù)藥智網(wǎng)數(shù)據(jù)，截至7月11日，共計(jì)有33個(gè)CAR-T、60多例PD-1/PD-L1項(xiàng)目正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。國(guó)內(nèi)投入該領(lǐng)域的藥企更是有幾百家。有業(yè)內(nèi)人士稱，“尚未上市，就已經(jīng)從藍(lán)海變成紅海?！?/p>

每一項(xiàng)臨床試驗(yàn)背后，都是大量研發(fā)資金、技術(shù)和人員投入，同時(shí)也面臨著長(zhǎng)周期、高失敗率的巨大風(fēng)險(xiǎn)。

“生物類似藥在研廠家太多，PD-1/PD-L1雖具有龐大的市場(chǎng)，但國(guó)內(nèi)外能上市的品種可能超過(guò)20個(gè)，激烈的營(yíng)銷戰(zhàn)不可避免。”俞德超說(shuō)，無(wú)序、破壞性的競(jìng)爭(zhēng)格局，可能導(dǎo)致劣幣驅(qū)逐良幣，讓真正的創(chuàng)新藥無(wú)法獲得應(yīng)有的回報(bào)。

百時(shí)美施貴寶中國(guó)大陸及香港地區(qū)總裁趙萍提示，生物藥生產(chǎn)的過(guò)程決定了產(chǎn)品的質(zhì)量，技術(shù)要求高，需要給予足夠的關(guān)注。

據(jù)了解，由于生物類似藥在細(xì)胞中的生產(chǎn)，其有效性和安全性可能因批次而異，開(kāi)發(fā)過(guò)程中對(duì)質(zhì)量和關(guān)鍵技術(shù)的控制至關(guān)重要，細(xì)胞培養(yǎng)、產(chǎn)品加工和純化、儲(chǔ)存等諸多步驟都會(huì)影響最終結(jié)果。

行業(yè)經(jīng)驗(yàn)表明，只有不到10%的I期臨床品種會(huì)成功獲批上市。

“中國(guó)創(chuàng)新藥研發(fā)好像沒(méi)見(jiàn)到九死一生，這不正常?！卑贊?jì)神州中國(guó)區(qū)總經(jīng)理兼公司總裁吳曉濱說(shuō)，如果某一天突然出現(xiàn)壞消息，資本市場(chǎng)能否承受、創(chuàng)新藥企能否撐住都是未知數(shù)。

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