胃癌合并腹膜轉(zhuǎn)移患者中S-1聯(lián)合紫杉醇（腹腔灌注）與S-1聯(lián)合順鉑（靜脈）治療的對比
——PHOENIX-GC研究的解讀

本期分享2018年5月發(fā)表在JCO上的PHOENIX-GC研究［1］，旨在對比胃癌合并腹膜轉(zhuǎn)移患者中S-1聯(lián)合紫杉醇（腹腔灌注）與S-1聯(lián)合順鉑（靜脈）治療的優(yōu)劣。

1 背景

胃癌腹膜轉(zhuǎn)移是指胃癌原發(fā)灶癌細(xì)胞經(jīng)血行、淋巴或腹膜這3種途徑直接種植生長在腹膜。由于間皮細(xì)胞的不連續(xù)性，普遍認(rèn)為腫瘤細(xì)胞可以通過“種子-土壤”學(xué)說在腹膜上種植。腹膜轉(zhuǎn)移是胃癌最常見的轉(zhuǎn)移形式，它具有以下幾個特點(diǎn)：

其一，胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生率高。在中國，腹膜轉(zhuǎn)移占胃癌轉(zhuǎn)移的53%～60%，即使可進(jìn)行手術(shù)治療，進(jìn)展期胃癌中有超過50%的患者術(shù)后首發(fā)且唯一復(fù)發(fā)灶是腹膜轉(zhuǎn)移。

其二，預(yù)后較差。腹膜轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致20%～40%胃癌患者死亡的直接原因，居胃癌患者致死原因的首位。

其三，腹膜轉(zhuǎn)移的評估十分復(fù)雜。CT作為最主要的影像學(xué)檢查手段，雖然特異度可達(dá)95%～99%，但是靈敏度僅為33%～51%，極易漏診誤診。腹腔游離癌細(xì)胞檢查（腹水或腹腔灌洗液細(xì)胞學(xué)檢查）是目前診斷腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞的金標(biāo)準(zhǔn)，雖然其靈敏度較低，但有助于發(fā)現(xiàn)肉眼無法識別的微轉(zhuǎn)移。診斷性腹腔鏡檢查應(yīng)同時進(jìn)行腹腔游離癌細(xì)胞檢查。血清標(biāo)志物CA125只能作為輔助手段，而不作為腹膜轉(zhuǎn)移的診斷依據(jù)。

其四，腹膜轉(zhuǎn)移的治療方法單一。NCCN指南未對腹膜轉(zhuǎn)移的胃癌患者作出單獨(dú)的規(guī)范（圖1）。指南中對它與不可切除的晚期患者采用共同的治療原則。然而，對于有其獨(dú)特轉(zhuǎn)移特點(diǎn)的腹膜轉(zhuǎn)移來說，這樣單一的治療方法似乎并不能滿足治療的需要。

圖 1 晚期不可切除胃癌治療的NCCN指南規(guī)范Fig. 1 NCCN guidelines for the treatment of unresectable locally advanced gastric cancer patients

胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的以上問題，對治療提出了更多的要求，而腹腔灌注化療就是有希望對這一部分患者帶來更多臨床獲益的治療方案。

該研究的日本治療團(tuán)隊(duì)一直致力于胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的研究，并發(fā)表過一系列成果。在此前進(jìn)行的Ⅱ期臨床研究中，發(fā)現(xiàn)腹腔灌注化療的獲益趨勢，即在其基礎(chǔ)上開展了此項(xiàng)Ⅲ期、日本多中心、優(yōu)效性、開放標(biāo)簽的隨機(jī)對照研究（圖2）。

2 研究設(shè)計

圖 2 Ⅱ期單臂臨床研究中的OS Kaplan-Meier曲線結(jié)果（n=35）Fig. 2 Kaplan-Meier curve of OS in single-arm Phase Ⅱ Trial(n=35)

入組要求為病理證實(shí)的原發(fā)性胃腺癌伴腹膜轉(zhuǎn)移，未接受化療或短期內(nèi)（＜2個月）化療沒有疾病進(jìn)展，年齡20～74歲，ECOG評分為0或1，具有良好的營養(yǎng)狀況和器官功能。排除因素為腹膜轉(zhuǎn)移外的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；既往姑息性胃切除術(shù)；大量腹水需要頻繁的排水。腹膜轉(zhuǎn)移的程度按照日本標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行劃分，即P1是指轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)限于鄰近的腹膜，P2是指腹腔內(nèi)有數(shù)個散在的轉(zhuǎn)移性結(jié)節(jié)，P3是指在整個腹膜腔內(nèi)有許多轉(zhuǎn)移性結(jié)節(jié)。該研究采用FAS數(shù)據(jù)集的OS作為主要研究終點(diǎn)，在第1例入組2年后進(jìn)行評價。由于到2年時還沒完全完成入組，所以中間修改了1次方案，加入了3-year OS作為次要研究終點(diǎn)，同時，次要研究終點(diǎn)還包括反應(yīng)率（response rate，RR）和安全性指標(biāo)。

3 治療方案

2011年10月—2013年11月完成該研究的患者入組并按2∶1的比例隨機(jī)分配到IP組和SP組。IP組采用的是3周的治療方案：第1、8天腹腔注射紫杉醇20 mg/m2+靜脈注射紫杉醇50 mg/m2，第1～14天進(jìn)行S-180 mg/m2口服。SP組進(jìn)行5周靜脈化療方案：第8天注射順鉑60 mg/m2，第1～21天進(jìn)行S-180 mg/m2口服。直到患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展或者不可耐受的毒性。療效評估采用腹水量和腹腔細(xì)胞學(xué)檢查，腹水通過影像學(xué)檢查評估，細(xì)胞學(xué)檢查則在IP組每次腹腔化療前以及SP組是第1/2次腹腔鏡手術(shù)時進(jìn)行［1］。

4 數(shù)據(jù)集

研究共篩選了239例患者，排除不符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者后，共183例按2∶1的比例進(jìn)行隨機(jī)，這部分屬于ITT數(shù)據(jù)集（122例∶61例）。安全集定義：排除因撤銷知情同意、吞咽功能不佳及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而沒有接受所分配治療的患者。主要分析FAS集的定義是在安全集的基礎(chǔ)上排除缺知情同意和不符合入組標(biāo)準(zhǔn)；PP集則是在FAS集基礎(chǔ)上排除方案違背的患者（圖3）。

主要分析數(shù)據(jù)集為何采用FAS？ITT原則的理想情況在臨床試驗(yàn)的實(shí)踐中不易完全達(dá)到，F(xiàn)AS則是指按ITT原則盡可能地接近理想狀態(tài)，通過對所有隨機(jī)化受試者的數(shù)據(jù)進(jìn)行最少和公正的剔除之后所得到的數(shù)據(jù)集。但最少和公正的剔除并無嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)，目前達(dá)成的共識中可以從FAS中排除的情況：① 不符合入選標(biāo)準(zhǔn)的受試者；② 在入組后沒有任何隨訪記錄的受試者（圖4）。

隨機(jī)采用最小化的方法，分層因素包括中心、之前是否化療(present vs absent)；腹膜轉(zhuǎn)移程度 (P1 vs P2/P3)。在以上分層因素中遺漏了對預(yù)后產(chǎn)生重要影響的腹水因素。

在分層因素選擇時要注意各水平間的比例，當(dāng)某水平的比例極小時，會影響分層因素組間均衡性（無效的分層因素）。比如，腹膜轉(zhuǎn)移程度這個分層因素，183例患者中P1僅有6例。因此，腹膜轉(zhuǎn)移因素可以視為無效的分層因素（圖5）。

圖 3 試驗(yàn)隨機(jī)分析情況Fig. 3 Trial pro fi le at the primary analysis cutoff date

圖 4 不同數(shù)據(jù)集示意圖Fig. 4 Diagram of different data sets

圖 5 腹膜轉(zhuǎn)移分層情況Fig. 5 Strati fi cation of peritoneal metastasis

5 樣本量計算

該研究設(shè)立了2次期中分析，分別在入組達(dá)到90和160時進(jìn)行。最后1次分析仍保證Alpha有0.04976，檢驗(yàn)水準(zhǔn)并未消耗，是由于使用O’Brien-Fleming方法進(jìn)行Alpha拆分，前面兩次中期分析共占用Alpha 0.00024。預(yù)先設(shè)置IP組的中位生存時間是22個月(結(jié)果僅有16個月)對比SP組的11個月，按照Power=0.9，Alpha=0.05（雙側(cè)）計算出的樣本量為180，由于研究者對于療效的估計過于樂觀，所以這里計算的樣本量實(shí)際上應(yīng)該是不夠的（圖6）。

圖 6 樣本量計算Fig. 6 Sample size calculation

6 關(guān)于O’Brien-Fleming方法

O’Brien-Fleming方法在期中分析過程中均采用嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)（很低的P）。如果研究繼續(xù)進(jìn)行達(dá)到計劃的樣本量，那么最終的分析如同沒有期中分析一樣。這樣的方法不僅保證了α水平，也保存了把握度。對顯著性水平的處理方法是遞進(jìn)式的，在試驗(yàn)開始階段，對不穩(wěn)定的結(jié)果都不確定時，它采用的P更保守，隨著試驗(yàn)的進(jìn)行，結(jié)果變得可靠與穩(wěn)定時，它的標(biāo)準(zhǔn)也隨之放寬。只有當(dāng)治療方法被證明有很強(qiáng)的優(yōu)勢時可以提早終止試驗(yàn)。因此，只要付出一點(diǎn)額外的努力，研究者便可以滿足倫理學(xué)的要求，在研究過程中監(jiān)測治療的效果。

7 研究結(jié)果

該該研究最初預(yù)計的隨訪時間是2年，中位隨訪30.1個月。治療的中位持續(xù)時間IP組39周，SP組15周。延長隨訪時間至3年后，中位隨訪時間為41.7個月［1］。

在基線情況的分析中，預(yù)設(shè)分層組際之間各項(xiàng)因素分布均衡；然而對于沒有預(yù)設(shè)的腹水因素，兩組出現(xiàn)了明顯的差異：IP組中度腹水33%，SP組中度腹水7%（P=0.015）。而評估腹腔轉(zhuǎn)移情況的PCI指數(shù)在IP組中也更高［1］（表1）。

主要研究終點(diǎn)為中位生存時間，IP組為17.7個月（95%CI：14.7～21.5個月），SP組為15.2個月（95%CI：12.8～21.8個月），HR=0.72，95%CI：0.49～1.04，P=0.080。兩組之間差異并無統(tǒng)計學(xué)意義。IP組的3-year OS為21.9%（95%CI：14.9%～29.9%），SP組為6.0%（95%CI：1.6%～14.9%）。在K-M曲線上前期兩條線較為緊密，后期逐漸分開似有獲益，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義［1］（圖7）。

表 1 兩全分析集基線特征Tab. 1 Baseline demographic and clinical characteristics of the full analysis set

圖 7 OS Kaplan-Meier曲線圖Fig. 7 Kaplan-Meier curves of OS

在亞組分析中，由森林圖可得，治療效果與腹水量之間有明顯的關(guān)系（P=0.01）。在中等腹水組中，IP組存在獲益（圖8）。對腹水量的分析顯示，IP組中39%的患者在接受治療后腹水消失，IP組患者的反應(yīng)更好（P=0.001）。但是，由于事先未預(yù)設(shè)分層且樣本量不大，該研究也只能得出初步結(jié)論［1］（表2）。

圖 8 亞組分析圖Fig. 8 Subgroup analyses of OS in the full analysis set

表 2 通過CT對腹水量的分析Tab. 2 Evaluation of ascites by CT

在安全性分析中，IP組3或4級白細(xì)胞減少（25% vs 9%，P=0.023）和中性粒細(xì)胞減少（50% vs 30%，P=0.028）更常見。非血液學(xué)毒性可耐受，兩組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。兩組耐受性均可接受（表3）。

該研究的結(jié)論是未能顯示腹膜內(nèi)紫杉醇加全身化療的統(tǒng)計學(xué)優(yōu)勢，探索性分析提示腹腔內(nèi)紫杉醇可能對胃癌有臨床獲益。

8 討論

該研究是第一個胃癌腹腔化療對比傳統(tǒng)化療的Ⅲ期臨床研究，但得到了令人惋惜的陰性結(jié)果［1］。

首先，該研究雖是陰性結(jié)果，但卻有學(xué)者認(rèn)為IP組還是有潛在獲益趨勢的。例如：① IP組的曲線始終在SP組上方，并且HR值的上限也是剛過1，P值也在臨界范圍，延長1年的隨訪后，3年的MST相差巨大，21.9%對比6%（圖7）。② 安全集分析中的P值臨界值仍是臨界狀態(tài)（P=0.067）。③ 基線水平不平衡，IP組對比SP組，腹膜轉(zhuǎn)移的情況IP組更差，P2和P3人群占97%，SP組94%；IP組組織學(xué)未分化人群占82%，而SP組只有72%；IP組腹水63%，SP組42%（表1）。④ Crossover也會稀釋兩組差異。實(shí)際上Protocol中是不允許crossover的，但出于倫理考慮無法完全禁止。這里注意，當(dāng)有轉(zhuǎn)組事件發(fā)生時，理應(yīng)質(zhì)疑治療方案組間是否存在差異。SP組中仍有6例在后續(xù)治療中接受IP（12%）。把Crossover的人群去掉之后，P值則縮小至0.022，達(dá)到了顯著水準(zhǔn)，HR值同時從0.72降到了0.64。亞組分析中中等腹水人群也獲得了顯著性陽性結(jié)果。⑤ 調(diào)整性的post hoc分析，把腹水因素矯正后也得到陽性的結(jié)果。綜上所述，認(rèn)為該研究存在一些潛在獲益趨勢不無道理，因?yàn)镮P組的療效果真被低估了。

表 3 安全性分析Tab. 3 Adverse events in the all-patients-treated set

該研究的顯著性檢驗(yàn)無足夠的統(tǒng)計學(xué)效能（圖9）。在計算樣本量時過于樂觀地估計了療效，按實(shí)際的療效去計算，顯然power過低，僅15%左右。但是反過來，樣本量不夠的問題也同樣會導(dǎo)致出現(xiàn)的效應(yīng)值高估的情況。尤其在前期小樣本的Ⅱ期研究中都呈現(xiàn)比Ⅲ期結(jié)果要高估的情況下。（前期3個Ⅱ期研究數(shù)據(jù)分別為：Ⅱ期，29例，ORR為48%；Ⅱ期，40例，1-year OS為78.0%；Ⅱ期，35例，1-year OS為77.1%）。

圖 9 統(tǒng)計學(xué)效能的計算Fig. 9 Calculation of statistical effectiveness

小樣本會將療效高估的情況在BMJ的一項(xiàng)Meta分析中進(jìn)行過探索，該研究納入93個隨機(jī)對照研究，結(jié)果顯示，按樣本量的劃分，100-199的研究對比1000的研究RR=0.7效應(yīng)要夸大30%。對于小于50的樣本量來說，效應(yīng)要夸大50%左右。所以該研究也可能存在效應(yīng)值被高估的情況（圖10）。

圖 10 小樣本高估療效示意圖Fig. 10 Diagram of small samples overestimate the effect

該研究入組人群不精準(zhǔn)也可能是導(dǎo)致陰性結(jié)果的必然原因。該研究納入的是所有腹膜轉(zhuǎn)移的患者，廣泛腹膜轉(zhuǎn)移與單純脫落細(xì)胞學(xué)陽性但未見腹膜結(jié)節(jié)是不同的，在臨床實(shí)踐中預(yù)后和治療模式并不相同。因此，把這兩個群體放在一起研究作治療選擇似乎并不合適。該研究細(xì)胞學(xué)陽性IP組占93/114（82%），SP組占31/40（78%）。同樣，2016年ASCO兩組的手術(shù)轉(zhuǎn)化率IP組為40%，SP組為20%，如此高的手術(shù)轉(zhuǎn)化率，可以推斷該人群腹膜局限轉(zhuǎn)移占比較高；且IP組有高達(dá)78%患者出現(xiàn)腹膜細(xì)胞學(xué)陰性轉(zhuǎn)歸，再次推斷局限轉(zhuǎn)移占比較高；但是局限腹膜轉(zhuǎn)移患者能否真的從IP組治療模式中獲益，實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化治療—該研究并無法給出答案，還需針對局限轉(zhuǎn)移人群設(shè)計臨床研究證實(shí)。

實(shí)際IP組后續(xù)進(jìn)展的比例較高，達(dá)到78%。如此高比例的進(jìn)展，又如何轉(zhuǎn)化為OS的獲益呢（表4）？

最后，有觀點(diǎn)認(rèn)為，該研究中腹水量大的患者能夠從IP治療獲益，并且亞組分析結(jié)果確實(shí)如此。如何看待亞組分析結(jié)果？首先，腹水并不是預(yù)設(shè)的分層因素，中等腹水人群只有45例，并且這45例中有38例在IP組，7例在SP組（圖8）。在樣本量較小且分配非常不均衡的情況下，得到陽性結(jié)果的偶然性較大。另外，同樣關(guān)于校正腹水得到的陽性結(jié)果，采用的是事后調(diào)整分析。調(diào)整分析本身會使結(jié)果遠(yuǎn)離原假設(shè)，靠近備擇假設(shè)，尤其在P值臨界狀態(tài)時，RCT研究應(yīng)慎用多因素調(diào)整分析。因此得到陽性結(jié)果的偶然性很大，參考意義有限。

表 4 兩組未完成治療患者情況Tab. 4 The discontinued patients in two groups

綜上，該研究雖然被認(rèn)定是一個陰性的結(jié)果，但對今后探索胃癌腹膜的轉(zhuǎn)移最佳治療策略仍有借鑒作用。