基于文獻(xiàn)計(jì)量的阿爾茨海默病研究態(tài)勢(shì)分析*

王君蘭 王艷梅

（1.中國(guó)科學(xué)院蘭州文獻(xiàn)情報(bào)中心，蘭州730000；2.蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州730000）

1 引言

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）是一種以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，是老年期癡呆的最常見(jiàn)類型［1］。AD患者的認(rèn)知和記憶功能會(huì)不斷惡化，對(duì)患者及其家庭，乃至社會(huì)造成嚴(yán)重影響［2，3］。國(guó)際 AD協(xié)會(huì)（ADI）發(fā)布的《2016年全球阿爾茨海默癥報(bào)告》顯示［4］，到2050年，全球患老年癡呆癥的人數(shù)將從2016年的4700萬(wàn)人增加近兩倍，達(dá)到1.32億人。2016年就有約1000萬(wàn)老年癡呆癥新增病例，相當(dāng)于每分鐘約19人罹患老年癡呆癥，每3秒鐘就增加一例，比2010年的新增病例多出將近30%。中國(guó)是世界上老年人口基數(shù)及AD患者基數(shù)最大的國(guó)家，也是老齡化速度最快的國(guó)家。隨著中國(guó)進(jìn)入老齡化社會(huì)，AD已成為全球排名第四位，僅次于心臟病、癌癥、中風(fēng)的老年人健康殺手［5］。由于AD的病理機(jī)制比較復(fù)雜，病因迄今尚不明確，亦缺乏有效的治療措施［6］。

阿爾茨海默病的研究始于20世紀(jì)初，自1906年Alzheimer醫(yī)生首次報(bào)告1例51歲女性病例以來(lái)，阿爾茨海默病載入醫(yī)學(xué)史冊(cè)已過(guò)110年［7］。早在1974年，美國(guó)就成立了美國(guó)國(guó)家老齡化研究所（NIA），并于1984年在一些著名大學(xué)建立了29個(gè)阿爾茨海默病中心［8］。2008年，法國(guó)啟動(dòng)了一個(gè)5年期國(guó)家級(jí)相關(guān)項(xiàng)目進(jìn)行阿爾茲海默病研究，并投入2.2億美元。2009年，德國(guó)神經(jīng)衰退性疾病研究中心成立，且每年獲資6600萬(wàn)歐元。2010—2015年，英國(guó)政府對(duì)癡呆癥的研究投入上漲兩倍，達(dá)到8200萬(wàn)美元。歐盟第七研發(fā)框架計(jì)劃（FP7）長(zhǎng)期堅(jiān)持對(duì)老年癡呆癥的預(yù)防、診斷和治療研發(fā)創(chuàng)新活動(dòng)給予優(yōu)先資助，2014年初正式啟動(dòng)的歐盟2020地平線（H2020），將老年癡呆列入人口變化與健康主題的重大挑戰(zhàn)，增加了研發(fā)創(chuàng)新投入力度，2014—2016年間投入超1.2億歐元［9］。2015年，美國(guó)政府發(fā)布了一項(xiàng)關(guān)于AD的研究計(jì)劃，每年資助20億美元用于AD的研究，持續(xù)十年，共計(jì)200億美元［10］。2015年，針對(duì)AD患病率迅速增長(zhǎng)這一嚴(yán)峻事實(shí)，ADI和八國(guó)集團(tuán)癡呆峰會(huì)（G8 Dementia Summit）號(hào)召全球制定“癡呆優(yōu)先計(jì)劃”，增加資金投入以研究病因、治療、護(hù)理和預(yù)防［11］。2015年 6月，我國(guó)國(guó)務(wù)院辦公廳通過(guò)了關(guān)于轉(zhuǎn)發(fā)衛(wèi)生計(jì)生委等部門全國(guó)精神衛(wèi)生工作規(guī)劃（2015—2020年）的通知［12］，提出要關(guān)注老年癡呆癥等重點(diǎn)疾病，關(guān)注老年人的心理問(wèn)題。

SCI科技文獻(xiàn)可以反映技術(shù)領(lǐng)域科研人員和科研機(jī)構(gòu)的基礎(chǔ)研究能力和研究水平，因此，本文基于文獻(xiàn)計(jì)量方法，從科研文獻(xiàn)的角度分析 AD的全球發(fā)展趨勢(shì)，以期為相關(guān)醫(yī)藥科研工作者提供參考與數(shù)據(jù)支撐。

2 數(shù)據(jù)來(lái)源與分析方法

分析數(shù)據(jù)來(lái)源于Web of Scicence核心合集的SCI-E數(shù)據(jù)庫(kù)，分析工具采用網(wǎng)絡(luò)關(guān)系分析工具Ucinet和辦公軟件 Excel。以"Alzheimer*"and（dementia*or aphronesi*or aphrenia*or desanimania*）為主題進(jìn)行檢索，時(shí)間跨度為 2008—2017年，文獻(xiàn)類型限制為 Article、Review和 Proceedings Paper，檢索日期為2018年9月18日。

將初步檢索得到數(shù)據(jù)中的相關(guān)字段進(jìn)行清洗之后，得到SCI論文34020篇。如圖1所示，近十年來(lái)年發(fā)文量總體呈持續(xù)增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，至2017年達(dá)4435篇，年均增長(zhǎng)率為6.8%；SCI論文的被引次數(shù)也逐年增高，說(shuō)明AD相關(guān)的研究得到了國(guó)際上持續(xù)的關(guān)注，這一研究領(lǐng)域一直在不斷發(fā)展。

3 統(tǒng)計(jì)結(jié)果與分析

3.1 重點(diǎn)研究力量分析

對(duì)不同國(guó)家及機(jī)構(gòu)AD研究相關(guān)論文進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，可以幫助從事相關(guān)領(lǐng)域研究的科研人員明確該領(lǐng)域的研究力量分布及研究現(xiàn)狀，還可以為其尋找合作伙伴、了解該領(lǐng)域的研究新動(dòng)向等提供參考。

3.1.1 阿爾茨海默病研究的主要國(guó)家及其影響力

AD研究領(lǐng)域近十年來(lái)發(fā)文量排名TOP10的主要國(guó)家如圖2所示，主要有美國(guó)、英國(guó)、中國(guó)、德國(guó)、意大利等，其中美國(guó)在該領(lǐng)域的SCI發(fā)文量和影響力（表1）均遠(yuǎn)高于其他國(guó)家和地區(qū)，充分證明了美國(guó)在該領(lǐng)域科學(xué)基礎(chǔ)研究和技術(shù)研發(fā)中的領(lǐng)軍地位。

圖1 2008—2017年阿爾茨海默病SCI發(fā)文量年度分布情況Fig.1 The trend of paper publication in Alzheimer's disease field between 2008-2017

圖2 2008—2017年主要國(guó)家阿茨海默病領(lǐng)域發(fā)文量年度變化情況Fig.2 Annual change trend of paper quantities related to Alzheimer's disease field in major countries between 2008-2017

圖3為主要國(guó)家的發(fā)文影響力情況比較。篇均被引次數(shù)高于均值且被引頻次依次≥50占比較高的國(guó)家依次為英國(guó)、荷蘭、美國(guó)、加拿大和澳大利亞等；中國(guó)在AD研究領(lǐng)域的論文發(fā)表數(shù)量上有一定的優(yōu)勢(shì)，但是論文影響力與其他國(guó)家有較大的差距。

為了更直觀地顯示這些國(guó)家在AD研究領(lǐng)域的研究實(shí)力，選取發(fā)文量和篇均被引次數(shù)的平均值作為坐標(biāo)原點(diǎn)作象限分析圖（圖4）?？梢钥闯?，美國(guó)和英國(guó)位于第一象限，說(shuō)明這兩個(gè)國(guó)家是AD研究領(lǐng)域的強(qiáng)國(guó)，不論學(xué)術(shù)產(chǎn)出量還是論文影響力均具有相當(dāng)?shù)膬?yōu)勢(shì)。荷蘭、加拿大和澳大利亞處于第二象限，在該研究領(lǐng)域的論文產(chǎn)出量相對(duì)較少，但是具有較高的影響力。德國(guó)、法國(guó)、意大利、日本和中國(guó)處于第三象限，在論文產(chǎn)出和論文總體影響力方面相對(duì)較弱。

表1 主要國(guó)家阿爾茲海默病領(lǐng)域發(fā)文量質(zhì)量核心指標(biāo)對(duì)比Tab.1 Comparison of core indicators of scientific research output and quality among the main country

圖3 阿爾茲海默病研究的主要國(guó)家發(fā)文影響力情況Fig.3 Comparison of influence of research papers among the main countries

圖4 主要國(guó)家研究力量對(duì)比Fig.4 Comparison between research power among the major countries

表2 主要機(jī)構(gòu)阿爾茲海默病領(lǐng)域發(fā)文量質(zhì)量核心指標(biāo)對(duì)比Tab.2 Comparison of core indicators of scientific research output and quality among the main organizations

3.1.2 阿爾茨海默病研究的主要機(jī)構(gòu)及其影響力

AD研究領(lǐng)域近十年來(lái)發(fā)文量TOP10機(jī)構(gòu)及其論文影響力指標(biāo)如表2所示。機(jī)構(gòu)主要集中在美國(guó)（7家），表明美國(guó)在該研究領(lǐng)域占絕對(duì)領(lǐng)先地位。其中美國(guó)加州大學(xué)（2213）發(fā)文量遠(yuǎn)遠(yuǎn)領(lǐng)先于其它機(jī)構(gòu)，總被引頻次也最高。而美國(guó)梅約醫(yī)學(xué)中心的論文被引比例最高，為了解驅(qū)使機(jī)體衰老的因素，最終阻止或逆轉(zhuǎn)與衰老相關(guān)的疾病并延長(zhǎng)健康生命，該中心自2015年啟動(dòng)了一項(xiàng)大型的細(xì)胞衰老計(jì)劃，重點(diǎn)研究清除功能紊亂的衰老細(xì)胞、抑制衰老細(xì)胞分泌有毒因子的釋放、干擾促進(jìn)衰老的途徑等，目前已經(jīng)取得了豐碩的科研成果［14-16］，在一些預(yù)臨床試驗(yàn)中通過(guò)清除鼠衰老細(xì)胞延遲了與衰老相關(guān)疾病的發(fā)展。此外，多項(xiàng)指標(biāo)都位列前三的華盛頓大學(xué)重點(diǎn)關(guān)注阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)基因和疾病發(fā)病機(jī)制，利用近年來(lái)人類基因組學(xué)的技術(shù)進(jìn)展，通過(guò)對(duì)病例基因態(tài)性的大數(shù)據(jù)分析，篩選出了一些與發(fā)病密切相關(guān)的基因，并發(fā)現(xiàn)這些基因大多與特定的病理生理過(guò)程有關(guān)［17］。同年，哈佛大學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，部分早老素突變不影響甚至?xí)p少類淀粉蛋白的生成，同時(shí)促進(jìn) Tau蛋白病變［18］。

梅約醫(yī)學(xué)中心的被引比例高達(dá)98.2%，篇均被引次數(shù)為72，被引頻次≥20次和≥50次的文章占比分別為57.6%和32.5%，表明該機(jī)構(gòu)在AD研究領(lǐng)域具有較高的影響力。哥倫比亞大學(xué)、哈佛大學(xué)、華盛頓大學(xué)和約翰霍普金斯大學(xué)的篇均被引次數(shù)都在60左右，被引頻次≥20次和≥50次的文章占比也較高（表2）?？梢?jiàn)，美國(guó)的機(jī)構(gòu)在AD研究領(lǐng)域具有絕對(duì)的優(yōu)勢(shì)。

由主要國(guó)家的發(fā)文影響力情況（圖5）比較可知，各機(jī)構(gòu)的篇均被引與被引頻次≥50論文比例的相對(duì)大小基本一致，篇均被引次數(shù)高于均值且被引頻次依次≥50占比較高的機(jī)構(gòu)依次為美國(guó)梅約醫(yī)學(xué)中心、美國(guó)哥倫比亞大學(xué)、美國(guó)哈佛大學(xué)和美國(guó)華盛頓大學(xué)等。

圖5 阿爾茲海默病研究的主要機(jī)構(gòu)發(fā)文影響力情況Fig.5 Comparison of influence of research papers among the main organizations

由圖6可以看出，僅有華盛頓大學(xué)位于第一象限，說(shuō)明該機(jī)構(gòu)的論文影響力在主要研究機(jī)構(gòu)中處于領(lǐng)先地位，美國(guó)哥倫比亞大學(xué)、哈佛大學(xué)和約翰霍普金斯大學(xué)位于第二象限，表明美國(guó)的研究機(jī)構(gòu)在該領(lǐng)域的研究實(shí)力最強(qiáng)，不論學(xué)術(shù)產(chǎn)出量還是論文影響力均具有相當(dāng)?shù)膬?yōu)勢(shì)。倫敦大學(xué)和美國(guó)加州大學(xué)處于第四象限，表明在該領(lǐng)域論文產(chǎn)出較多，但影響力一般。

3.1.3 阿爾茨海默病研究國(guó)際合作分析

為了定量分析AD研究國(guó)際合作的范圍和深度，基于TDA軟件分析了AD研究發(fā)文量top10的國(guó)家和機(jī)構(gòu)之間的論文合作情況。從發(fā)文量top10的國(guó)家合作（圖7）來(lái)看，美國(guó)作為 AD研究的強(qiáng)國(guó)，與英國(guó)、加拿大和德國(guó)等合作較多，英國(guó)則與美國(guó)、德國(guó)和意大利等國(guó)合作較多。中國(guó)的主要合作國(guó)家主要有美國(guó)、英國(guó)和澳大利亞。從發(fā)文量top 10的機(jī)構(gòu)合作（圖8）來(lái)看，加州大學(xué)、倫敦大學(xué)、美國(guó)梅約醫(yī)學(xué)中心和哥倫比亞大學(xué)均與其他機(jī)構(gòu)開(kāi)展了相對(duì)較多的合作。

3.2 阿爾茨海默病的研究熱點(diǎn)分析

3.2.1 主要學(xué)科領(lǐng)域

圖9梳理了與AD研究有關(guān)的主要學(xué)科領(lǐng)域，并展示了中國(guó)與國(guó)際整體研究中各個(gè)學(xué)科分別所占的百分比情況。國(guó)際研究中，AD研究涉及的學(xué)科領(lǐng)域主要為神經(jīng)科學(xué)、老年病學(xué)、臨床神經(jīng)病學(xué)、精神病學(xué)和心理學(xué)；中國(guó)在AD研究方面涉及的主要學(xué)科領(lǐng)域?yàn)樯窠?jīng)科學(xué)、老年病學(xué)、臨床神經(jīng)病學(xué)、精神病學(xué)和藥理學(xué)。由此可見(jiàn)，除了基本的學(xué)科類別相同，國(guó)際研究中比較側(cè)重心理學(xué)，我國(guó)則比較偏重藥理學(xué)。

圖6 主要機(jī)構(gòu)研究力量對(duì)比Fig.6 Comparison between research power among the major organizations

圖7 主要國(guó)家論文合著情況Fig.7 Visualization of cooperation research among the major countries

3.2.2 國(guó)內(nèi)外研究熱點(diǎn)

圖8 主要機(jī)構(gòu)論文合著情況Fig.8 Visualization of cooperation research among the major organizations

圖9 國(guó)內(nèi)外阿爾茨海默病研究的主要學(xué)科領(lǐng)域分布Fig.9 Discipline distribution of international articles on Alzheimer's disease field

利用Ucinet軟件對(duì)關(guān)鍵詞進(jìn)行可視化分析，取閾值500，以便盡量完整展現(xiàn)每個(gè)詞之間的互相關(guān)系（圖10）。結(jié)果表明，癡呆、輕度認(rèn)知障礙（MCI）、大腦損傷、老年人、血管性癡呆、抑郁、老化、神經(jīng)退行性疾病等是該領(lǐng)域近十年來(lái)研究的熱點(diǎn)。阿爾茲海默病主要與老年人相關(guān)，最顯著的特征就是癡呆和輕度認(rèn)知障礙，現(xiàn)有診斷技術(shù)主要是磁共振成像（MRI）、正電子發(fā)射成像技術(shù)（PET）、腦脊髓液檢查（CSF）、全基因組關(guān)聯(lián)及生物標(biāo)志物檢測(cè)等，目前已發(fā)現(xiàn)的相關(guān)生物標(biāo)志物有類淀粉蛋白、微管相關(guān)蛋白（Tau）、載脂蛋白E（ApoE）、神經(jīng)元纖維纏結(jié)和海馬區(qū)等。生物標(biāo)志物的研究對(duì)AD的早期診斷、預(yù)后判斷、療效的評(píng)價(jià)以及疾病的監(jiān)測(cè)方面均起到了一定的指導(dǎo)意義，但是至今還未被真正用于臨床診斷［18］。關(guān)于 AD的發(fā)病機(jī)制，目前膽堿能假說(shuō)、Aβ-淀粉樣肽級(jí)聯(lián)假說(shuō)和 Tau蛋白假說(shuō)較占主流，此外還有Tau蛋白假說(shuō)、基因突變學(xué)說(shuō)、炎癥學(xué)說(shuō)、Aβ毒性學(xué)說(shuō)、自由基與氧化應(yīng)激假說(shuō)、神經(jīng)細(xì)胞自噬學(xué)說(shuō)、金屬離子沉積等用以對(duì)AD的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行解釋。各種學(xué)說(shuō)之間的爭(zhēng)論紛紛，而神經(jīng)元的分化、變性、凋亡等都是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，并非單一因素的影響，針對(duì)單一靶點(diǎn)的藥物治療遇到瓶頸期。隨著研究技術(shù)和方法水平的提高，將 AD發(fā)病機(jī)制各種學(xué)說(shuō)融會(huì)貫通，通過(guò)多靶點(diǎn)研發(fā)AD的治療藥物成為關(guān)鍵［19］。總體而言，目前的研究主要集中于發(fā)病機(jī)制及診斷方法，有效的早期診斷方法是提高臨床治療的關(guān)鍵因素，而生物標(biāo)志物作為早期診斷的工具是近年來(lái)發(fā)展最為迅速的研究領(lǐng)域之一。

圖10 阿茨海默病領(lǐng)域論文研究熱點(diǎn)關(guān)聯(lián)情況Fig.10 Visualization of relationship based on research hotspot in Alzheimer's disease field

表3 AD研究相關(guān)的高頻關(guān)鍵詞分布Tab.3 The high frequency key words in Alzheimer's disease field

自2000年以來(lái)，關(guān)于阿爾茨海默病治療的一些新藥不斷開(kāi)始臨床試用，對(duì)關(guān)鍵詞的詞頻統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，目前可用于治療阿爾茲海默病的藥物主要有膽堿脂酶抑制藥如安理申（鹽酸多奈哌齊）、艾斯能（卡巴拉?。?、雙益平（石杉?jí)A甲）、利斯的明（卡巴拉?。┖湍嵬吡郑犹m他敏）等，這一類藥物通過(guò)抑制膽堿酯酶活性、減少乙酰膽堿（Ach）的分解來(lái)改善AD患者的臨床癥狀，是臨床針對(duì)阿爾茨海默病的經(jīng)典治療藥物［19］。中醫(yī)藥治療AD有中藥治療和針灸治療兩種方法，尚需更多的藥理研究來(lái)闡明其作用機(jī)制，以得到更多的認(rèn)可與推廣［20］。抗 AD藥物的研究和開(kāi)發(fā)是醫(yī)學(xué)界最迫切需要解決的難題，因?yàn)榘l(fā)病機(jī)制的復(fù)雜和不確定，使研究和開(kāi)發(fā)困難重重［21］。目前應(yīng)著重于基礎(chǔ)研究，盡早明確 AD的發(fā)病機(jī)制和病因，才能有針對(duì)性地開(kāi)發(fā)出逆轉(zhuǎn)AD進(jìn)程的有效藥物。

4 結(jié)論與建議

隨著世界人口老齡化的加劇，阿爾茨海默病領(lǐng)域的研究已成為國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的焦點(diǎn)和難點(diǎn)，世界各國(guó)政府和研究機(jī)構(gòu)紛紛加大投入進(jìn)行研究。目前，美國(guó)、英國(guó)和荷蘭的論文影響力較高，美國(guó)的機(jī)構(gòu)在阿爾茨海默病研究領(lǐng)域具有絕對(duì)的優(yōu)勢(shì)。我國(guó)的論文發(fā)表數(shù)量上有一定的優(yōu)勢(shì)，但是論文影響力與其他國(guó)家有較大的差距。從文獻(xiàn)計(jì)量結(jié)果來(lái)看，阿爾茨海默病研究涉及的學(xué)科領(lǐng)域主要為神經(jīng)科學(xué)、老年病學(xué)和臨床神經(jīng)病學(xué)，癡呆、輕度認(rèn)知障礙（MCI）、大腦損傷、老年人、抑郁、老化、神經(jīng)退行性疾病等是該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。目前膽堿能假說(shuō)、Aβ-淀粉樣肽級(jí)聯(lián)假說(shuō)和 Tau蛋白假說(shuō)較占主流。研究的難點(diǎn)在于AD的發(fā)病機(jī)制和病因，尋找靈敏度高、特異性強(qiáng)的阿爾茲海默病生物學(xué)標(biāo)志物，建立準(zhǔn)確及時(shí)的早期臨床診斷方法是取得突破的關(guān)鍵。改變臨床試驗(yàn)的范圍、尋找通過(guò)藥物治愈或緩解AD的有效靶點(diǎn)、尋找預(yù)防及早期診斷AD的方法等將成為近些年研究人員重點(diǎn)關(guān)注的方面。此外，基因組學(xué)的研究仍相對(duì)薄弱，有待于國(guó)內(nèi)外學(xué)者進(jìn)一步的研究，以便為AD的早期診斷和基因治療提出新的方向。

對(duì)于阿爾茲海默病，我國(guó)應(yīng)重視基礎(chǔ)研究，并加強(qiáng)與國(guó)外專家同行的交流合作。重點(diǎn)加強(qiáng)基因診斷方面的研究，從根本上找到控制惡變的方法；重視疾病的預(yù)防，盡量將發(fā)病控制在初期；針對(duì)治療手段等方面進(jìn)行更深層次的研究；通過(guò)藥理學(xué)的研究來(lái)闡明中藥和針灸對(duì)AD治療的作用機(jī)制。相信隨著分子生物學(xué)及相關(guān)學(xué)科的不斷發(fā)展，AD的發(fā)病機(jī)制必將得到更深入的研究，將會(huì)為我們治療AD提供更好的方法和手段。