不同劑量骨化三醇治療糖尿病腎病的療效比較

朱莉（四川省第五人民醫(yī)院內(nèi)分泌消化科 四川 成都 610015）

糖尿病腎病（DN）是臨床常見的糖尿病并發(fā)癥，其起病隱匿，病情發(fā)展緩慢。DN早期的癥狀和體征多不明顯，隨著病情加重逐漸出現(xiàn)微量白蛋白尿，尿中白蛋白量增多，進(jìn)入臨床白蛋白尿期，最終可發(fā)展為終末期腎病，病變后期主要表現(xiàn)為水腫、蛋白尿、高血壓、貧血以及腎功能的異常[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)[2]，在西方國家，DN是終末期腎病的首要病因（約占35% )，在我國這一比例也在逐年上升，嚴(yán)重威脅人民的健康。血管緊張素受體拮抗劑（ARB）因具有降低腎小球囊內(nèi)壓和減少蛋白尿的作用，在臨床中被廣泛應(yīng)用于高血壓合并糖尿病患者的治療。骨化三醇具有調(diào)節(jié)腎臟鈣磷代謝、抑制炎癥反應(yīng)等腎臟保護(hù)作用，它與ARB共同使用能減輕DN患者的蛋白尿水平。本研究通過比較不同劑量的骨化三醇和ARB類藥物聯(lián)用的治療效果，以期優(yōu)化DN用藥治療方案，為臨床治療提供參考。

1.資料與方法

1.1 臨床資料

選取2016年1月—2017年9月我院治療的60例DN患者作為研究對(duì)象，其糖尿病均符合2007年美國糖尿病學(xué)會(huì)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）DNMogensen分期均為Ⅳ期，即尿蛋白定量＞0.5g/24h；（2）排除原發(fā)性及其他繼發(fā)性腎病所致的蛋白尿患者；（3）排除糖尿病急性并發(fā)癥、高鈣血癥、急性感染、充血性心力衰竭、雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄者及泌尿系統(tǒng)疾病患者；（4）均合并有高血壓。以上均經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者本人同意。

通過隨機(jī)數(shù)表法將患者隨機(jī)分為兩組：A組為高劑量組共30例，其中男性16例，女性14例；平均年齡（55.31±7.56）歲。B組為低劑量組共30例，其中男性18例，女性12例；平均年齡（53.64±6.55）歲。兩組患者在性別比例、年齡構(gòu)成方面比較，無顯著差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者都進(jìn)行常規(guī)治療，包括糖尿病教育，低鹽低脂低優(yōu)質(zhì)蛋白飲食，監(jiān)測(cè)血糖，藥物控制血糖[予胰島素或口服降糖藥降糖，控制糖化血紅蛋白( HbA1c）＜7%]。兩組控制血壓均使用厄貝沙坦片（賽諾菲制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20130049）150mg/次，1次/d，口服。A組（高劑量組）在厄貝沙坦治療基礎(chǔ)上口服骨化三醇膠丸（上海羅氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20150011）0.5μg/次，1次/d。B組（低劑量組）在厄貝沙坦治療基礎(chǔ)上口服骨化三醇膠丸（上海羅氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20150011）0.25μg/次，1次/d。以上治療持續(xù)2個(gè)月后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

1.3 觀察指標(biāo)

分別在治療前后檢測(cè)兩組患者的血清肌酐（Scr）、24h尿蛋白定量（24h pro）、血磷（P）、血鈣（Ca）、C反應(yīng)蛋白（CRP）及HbA1c水平。

24h pro檢測(cè)采用鄰苯三酚紅鉬法；血清學(xué)指標(biāo)（Scr、P、Ca）采用全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行檢測(cè)；CRP檢測(cè)采用免疫透射比濁法；HbA1c檢測(cè)采用親和色譜法。同時(shí)記錄研究過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料結(jié)果以（±s）表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗(yàn)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較

治療前，兩組患者Scr、24h pro、P、Ca、CRP及HbA1c水平比較，均無顯著差異（P＞0.05）。治療2個(gè)月后，兩組24h pro、CRP均較治療前下降，且A組患者CRP水平明顯較B組低，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，雖兩組患者Scr、P、及HbA1c水平有所下降，Ca水平有所上升，但組間及與治療前組內(nèi)比較，均無顯著差異（P＞0.05）。結(jié)果見表。

表 兩組治療效果比較（±s，n=30）

表 兩組治療效果比較（±s，n=30）

注：a為本組治療前與治療后比較，P＜0.05；b為兩組治療后比較，P＜0.05。

組別 時(shí)間 Scr（μmol/L）24h pro（g/24h） P（mmol/L） Ca（mmol/L） CRP（mg/L） HbA1c）（%）A組 治療前 84.35±12.69 2.05±0.68 0.90±0.15 2.12±0.21 35.30±10.51 6.56±0.53治療后 82.42±11.74 1.45±0.79a 0.89±0.19 2.15±0.2312.96±5.16ab6.33±0.60 B組 治療前 83.69±13.77 2.13±0.85 0.91±0.18 2.10±0.23 36.13±11.67 6.49±0.61治療后 81.45±12.05 1.56±0.60a 0.89±0.18 2.14±0.15 22.58±9.89a 6.30±0.55

2.2 兩組患者不良反應(yīng)情況對(duì)比

A組患者在治療期間有2例出現(xiàn)惡心、乏力等不良反應(yīng)，B組中有1例出現(xiàn)惡心、乏力等情況，均未經(jīng)治療自行恢復(fù)。兩組患者在不良反應(yīng)發(fā)生率方面比較（3.33% vs 6.67%），差異無顯著意義（P＞0.05）。

3.討論

DN發(fā)病隱匿，在早期臨床上可無任何癥狀，主要表現(xiàn)為腎小球高濾過狀態(tài)，隨病情發(fā)展繼而出現(xiàn)微量白蛋白尿，尿中白蛋白量增多，進(jìn)入臨床白蛋白尿期，最終發(fā)展為終末期腎病。按Mogensen標(biāo)準(zhǔn)IV期即臨床DN，此期尿常規(guī)中尿蛋白陽性，24h pro大于0.5g，可伴高血壓、水腫，且開始出現(xiàn)腎功能減退。隨著病情加重蛋白尿會(huì)持續(xù)增多，持續(xù)性蛋白尿又會(huì)加重腎臟損害，導(dǎo)致惡性循環(huán)，同時(shí)也預(yù)示著病情不可逆轉(zhuǎn)。故對(duì)于臨床DN患者，除了強(qiáng)調(diào)嚴(yán)格控制蛋白質(zhì)、鹽的攝入和管理血壓、血糖外，能否有效降低DN患者蛋白尿水平是延緩DN進(jìn)展的關(guān)鍵。

目前循證醫(yī)學(xué)已證實(shí)，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）和ARB類藥物在DN患者控制高血壓、減少尿蛋白、延緩腎功能損害中的具有重要作用。厄貝沙坦作為長效血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥，能特異性結(jié)合血管緊張素受體1受體，阻斷由血管緊張素受體1受體介導(dǎo)的血管緊張素Ⅱ的全部活性，通能過降低糖尿病患者的血壓和擴(kuò)張出球小動(dòng)脈，降低腎小球內(nèi)高壓，改善腎臟血流動(dòng)力學(xué)，改善腎小球?yàn)V過膜選擇通透性，減少DN患者蛋白尿。骨化三醇為機(jī)體維生素D3的重要代謝活性產(chǎn)物，對(duì)機(jī)體鈣、磷吸收有促進(jìn)作用，具有抑制血清炎性因子分泌，調(diào)節(jié)免疫的功能，對(duì)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性有抑制作用，能對(duì)腎臟起到明顯保護(hù)作用[4-5]。

本研究中比較了高低劑量的骨化三醇和厄貝沙坦聯(lián)合用藥的臨床效果。結(jié)果顯示，骨化三醇和厄貝沙坦聯(lián)合用藥后，患者24h pro明顯降低，分析原因主要與厄貝沙坦與骨化三醇均有腎功能保護(hù)作用有關(guān)。在調(diào)節(jié)血清炎性因子方面，治療后兩組CRP水平均有降低，而在高劑量使用骨化三醇后患者CRP水平得到更顯著的改善，體現(xiàn)了骨化三醇在改善機(jī)體免疫狀態(tài)和微炎癥方面具有更好的臨床運(yùn)用價(jià)值，且高劑量的骨化三醇效果更為顯著。

當(dāng)然，過多的攝入維生素D亦會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重副作用，會(huì)使體內(nèi)維生素D反饋功能失調(diào)，腸道吸收鈣和磷增加，血鈣濃度過高，在降鈣素作用下血鈣會(huì)沉積于骨與其他器官組織，影響相應(yīng)功能。骨化三醇不良反應(yīng)與維生素D過量相同，主要表現(xiàn)有高鈣血癥，慢性癥狀包括營養(yǎng)不良，感覺障礙，伴有口渴，尿多，情感淡漠，發(fā)育停止等，偶見的急性癥狀包括食欲減退，頭痛，嘔吐和便秘。所以對(duì)于腎病患者尤其是終末期腎病患者，在使用骨化三醇時(shí)，應(yīng)當(dāng)定期檢測(cè)血血鈣和血磷的水平。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合骨化三醇治療后兩組患者均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，且P、Ca及HbA1c水平變化程度并未顯著，故提示聯(lián)合用藥安全性可觀。

綜上，骨化三醇聯(lián)合厄貝沙坦能夠有效降低DN患者的24h pro和CRP水平，且高劑量使用骨化三醇能對(duì)CRP水平有更明顯改善作用。但是，本研究病例數(shù)過少、治療時(shí)間有限，缺少對(duì)患者長期預(yù)后及停用后療效觀察，等有待于進(jìn)一步研究。

[1]李敏州，高彥彬，馬鳴飛，朱智耀，鄒大威，李勤.糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2012，18(22):344-349.

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[3]錢榮立.美國糖尿病學(xué)會(huì)2007版糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn)[J].中國糖尿病雜志，2007，15(2):129-130.

[4]李彥熹.骨化三醇對(duì)早期糖尿病腎病患者療效及炎性因子的影響[J].慢性病學(xué)雜志，2017，18(3):321-323.

[5]楊慶春，國春玲，何平，潘淑杰，施海濤.骨化三醇聯(lián)合貝那普利治療早期糖尿病腎病的療效觀察[J].黑龍江醫(yī)學(xué)，2015，39(9):1040-1041.