高尿鈣診斷方法探索

劉崢 張鵬睿 陳哲 高霞

1. 首都醫(yī)科大學(xué)石景山教學(xué)醫(yī)院北京市石景山醫(yī)院，北京 100043 2. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100020

臨床一般把24小時(shí)尿鈣測(cè)定(24HUC)作為尿鈣診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，一般認(rèn)為，對(duì)于正常飲食的成人，把女性尿鈣>6.2 mmol(250 mg/24 h尿)，男性尿鈣>7.5 mmol(300 mg/24 h尿)，定義為高尿鈣[1]。高尿鈣可以引起腎結(jié)石和骨質(zhì)疏松，對(duì)于高尿鈣的診斷和處理影響著腎結(jié)石和骨質(zhì)疏松的處理，但是臨床過(guò)程中門(mén)診患者收集24小時(shí)尿很不方便，一些患者收集標(biāo)本不完整，影響檢測(cè)結(jié)果。

作為替代方法，有人應(yīng)用即刻尿鈣與肌酐比值(SUCCR)作為尿鈣評(píng)價(jià)指標(biāo)[2]，但是隨后的進(jìn)一步研究又否定了這一方法[3]。

2010年Jones AN 等人收集了16個(gè)住院患者的資料和數(shù)據(jù)，提出了一個(gè)回歸模型來(lái)預(yù)測(cè)24HUC，該模型將診斷的敏感性提升至100%，但仍存在Bland-Altman偏倚+0.06 mg/kg/24小時(shí)[2]。兩年后，Jones AN又進(jìn)行了進(jìn)一步的研究，擴(kuò)大樣本數(shù)(n=62)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無(wú)論是空腹尿還是餐后尿，都仍然存在Bland-Altman偏倚，兩者的平均值雖然減少了偏倚，但會(huì)明顯降低診斷高尿鈣的敏感性(42%)和特異性(78%)。因此認(rèn)為，隨機(jī)尿尿鈣/尿肌酐比值不能替換24小時(shí)尿鈣，臨床醫(yī)生只應(yīng)使用24小時(shí)尿標(biāo)本診斷高尿鈣[3]。

2015年，我們進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)，同樣得出了尿鈣/肌酐比值不能替代24小時(shí)尿鈣診斷高尿鈣的結(jié)論[4]。同年，劉小敏對(duì)成都地區(qū)18-40歲健康女性的檢測(cè)結(jié)果顯示，清晨空腹第一次尿和第二次尿的尿鈣/肌酐比值均與24HUC存在相關(guān)關(guān)系，但相關(guān)性較弱，不能替代24小時(shí)尿鈣作為診斷高鈣尿癥的檢測(cè)指標(biāo)[5]。

在我們的實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)24小時(shí)平均尿鈣濃度與清晨空腹1小時(shí)尿鈣濃度具有顯著的相關(guān)性，將兩者同時(shí)乘以24小時(shí)尿量，其結(jié)果也具有顯著的相關(guān)性。24小時(shí)平均尿鈣濃度*24小時(shí)尿量，即為24HUC。

因此，我們用空腹1小時(shí)尿鈣濃度與24小時(shí)尿量的乘積來(lái)代替24小時(shí)尿鈣診斷高鈣尿癥，并進(jìn)行了診斷切點(diǎn)的探索，計(jì)算其敏感度、特異性、誤診率，采用Bland-Altman 繪圖和數(shù)據(jù)分析，比較該診斷指標(biāo)與24hUC的一致性。

1 對(duì)象和方法

1.1研究對(duì)象

選擇首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院內(nèi)分泌科住院患者，伴有腎功能不全、骨折、不能正常進(jìn)食的患者均予以剔除。所有參加試驗(yàn)人員均簽署了知情同意書(shū)。

1.2方法

留取早6時(shí)至次日早6時(shí)(24小時(shí))尿標(biāo)本，記錄24小時(shí)尿量，取10 ml測(cè)定尿鈣濃度(即24小時(shí)平均尿鈣濃度)后，計(jì)算24小時(shí)尿鈣排泄量，單位是mmol/d，隨后繼續(xù)留取清晨空腹1小時(shí)尿標(biāo)本，空腹至早7時(shí)留取空腹尿10 ml送檢，測(cè)定尿鈣濃度，單位為mmol/L。

并收集患者的性別、年齡、身高、體重、25-OH-維生素D水平、甲狀旁腺激素水平、24小時(shí)尿鈣、24小時(shí)尿量和清晨空腹1小時(shí)尿鈣濃度數(shù)值。

1.3數(shù)據(jù)處理方法

行24小時(shí)平均尿鈣濃度與1hUCa的相關(guān)性分析，以空腹1小時(shí)尿鈣濃度與24小時(shí)尿量的乘積為診斷指標(biāo)，行該值與24hUC的相關(guān)性分析，做ROC曲線尋找最佳診斷切點(diǎn)，并計(jì)算其敏感度、特異性、誤診率，采用Bland-Altman 繪圖和數(shù)據(jù)分析，比較該診斷指標(biāo)與24HUC的一致性。

數(shù)據(jù)處理所用軟件為IBM SPSS statistics 19。

2 結(jié)果

2.1患者的臨床特點(diǎn)和實(shí)驗(yàn)室檢查

共61例患者參加了這項(xiàng)研究?；颊吣挲g，身體一般情況和尿液檢測(cè)結(jié)果如表1所示。

表1 患者的臨床特點(diǎn)和實(shí)驗(yàn)室檢查(n=61)Table 1 Clinical features and laboratory examination of the patients (n=61)

2.2經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)，24小時(shí)平均尿鈣濃度呈正態(tài)分布，空腹1小時(shí)尿鈣濃度呈偏態(tài)分布，行spearman秩相關(guān)，結(jié)果顯示，兩者具有顯著的相關(guān)性(P<0.001,相關(guān)系數(shù)0.726)。

2.3經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)，24小時(shí)尿鈣呈正態(tài)分布，空腹1小時(shí)尿鈣濃度與24小時(shí)尿量的乘積呈偏態(tài)分布，行spearman秩相關(guān)，結(jié)果顯示，兩者具有顯著的相關(guān)性(P<0.001,相關(guān)系數(shù)0.778)。

2.4將24HUC>350 mg/d選取為診斷切點(diǎn)，以清晨空腹1小時(shí)尿鈣濃度與24小時(shí)尿量的乘積為檢驗(yàn)變量，做ROC曲線，見(jiàn)圖1。

圖1 ROC曲線(受試者工作特征曲線)Fig.1 The receiver operating characteristic curve

將24HUC>350 mg/d(8.75 mmol/d)選取為診斷切點(diǎn)，以清晨空腹1小時(shí)尿鈣濃度與24小時(shí)尿量的乘積為檢驗(yàn)變量，所做ROC曲線，曲線下面積為0.993。

清晨空腹1小時(shí)尿鈣濃度與24小時(shí)尿量的乘積以10.969 mmol/d為切點(diǎn)時(shí)，敏感度為100%，特異性為96%，見(jiàn)表2。

2.5用Bland-Altman分析法判斷應(yīng)用清晨空腹1小時(shí)尿鈣濃度*24小時(shí)尿量的乘積與24hUC兩種方法診斷高尿鈣的一致性。

為評(píng)估清晨空腹1小時(shí)尿鈣濃度與24小時(shí)尿量的乘積能否替代24小時(shí)尿鈣，我們采用Bland-Altman 繪圖和數(shù)據(jù)分析來(lái)評(píng)估兩者的一致性，如圖2所示，橫軸為清晨空腹1小時(shí)尿鈣濃度*24小時(shí)尿量的乘積與24hUC得到的均值，縱軸為兩者間的差異值，即24hUC-(清晨空腹1小時(shí)尿鈣濃度*24小時(shí)尿量)，分析均數(shù)及差異的關(guān)系，結(jié)果表明，清晨空腹1小時(shí)尿鈣濃度*24小時(shí)尿量的乘積平均高于24HUC 2.545，標(biāo)準(zhǔn)差為8.62，95%一致性界限在-6.4和2.7之間。

表2 應(yīng)用清晨空腹1小時(shí)尿鈣濃度與24小時(shí)尿量的乘積診斷高尿鈣與應(yīng)用24HUC比較Table 2 Comparison between using the product of fasting 1-hour urinary calcium concentration and 24-hour urine output and 24 HUC to diagnose hypercalciuria

總誤診率=(其中總誤診人數(shù)/曾診斷為某病的人數(shù))×100%

誤診病例+確診病例=曾診斷為某病的總?cè)藬?shù)

圖2 清晨空腹1小時(shí)尿鈣濃度*24小時(shí)尿量的乘積與24hUC的Bland-Altman 差異圖Fig.2 Bland-Altman bias of the product of 1 h UCa and 24-hour urine output and 24 HUC

3 討論

本試驗(yàn)應(yīng)用當(dāng)日標(biāo)本，留取24小時(shí)尿標(biāo)本，并且緊隨其后繼續(xù)留取空腹1小時(shí)尿標(biāo)本，避免了不同日期飲食差別的干擾。

由于24小時(shí)平均尿鈣濃度與24小時(shí)尿量的乘積是24小時(shí)尿鈣，而24小時(shí)平均尿鈣濃度與清晨空腹1小時(shí)尿鈣濃度具有顯著的相關(guān)性(P<0.001,相關(guān)系數(shù)0.726)。于是，本試驗(yàn)又做了清晨空腹1小時(shí)尿鈣濃度與24小時(shí)尿量的乘積同24小時(shí)尿鈣的相關(guān)性分析(P<0.001,相關(guān)系數(shù)0.778),結(jié)果顯示兩者也具有顯著的相關(guān)性。其原理簡(jiǎn)單說(shuō)就是，如果A與B相關(guān)，則A*n與B*n也相關(guān)(n為一常數(shù))。因此，我們用清晨空腹1小時(shí)尿鈣濃度與24小時(shí)尿量的乘積代替24小時(shí)尿鈣診斷高尿鈣。

ROC曲線(受試者工作特征曲線)是根據(jù)一系列不同的二分類(lèi)方式(分界值或決定閾)，以真陽(yáng)性率(靈敏度)為縱坐標(biāo)，假陽(yáng)性率(1-特異度)為橫坐標(biāo)繪制的曲線。以清晨空腹1小時(shí)尿鈣濃度與24小時(shí)尿量的乘積診斷高尿鈣時(shí)，將24HUC>350 mg/d(8.75 mmol/d)選取為診斷切點(diǎn)，以清晨空腹1小時(shí)尿鈣濃度與24小時(shí)尿量的乘積為檢驗(yàn)變量，所做ROC曲線，曲線下面積為0.993。取最靠近左上角的曲線上的點(diǎn)為最佳切點(diǎn)，該值以10.969 mmol/d為切點(diǎn)時(shí)，敏感度為100%，特異性為96%。敏感度和特異性均好，且誤診率僅為20%，能代替24HUC診斷高尿鈣。

本文所應(yīng)用的Bland-Altman差異分析法，其原理就是，當(dāng)不同方法所測(cè)得的兩組數(shù)據(jù)繪制在同一張圖上的時(shí)候，每組相對(duì)應(yīng)的兩個(gè)數(shù)據(jù)，其差值越是相近，兩條曲線的一致性越好，一種方法可替代另一種方法。該方法用來(lái)評(píng)價(jià)兩種診斷方法的一致性，以相應(yīng)數(shù)據(jù)的平均值為橫坐標(biāo)，差異值為縱坐標(biāo)。分析均數(shù)及差異的關(guān)系，表明一種方法所得結(jié)果平均高/低于另一種方法的數(shù)值，以及標(biāo)準(zhǔn)差和95%一致性界限。經(jīng)Bland-Altman分析法判斷，清晨空腹1小時(shí)尿鈣濃度*24小時(shí)尿量的乘積平均高于24HUC 2.545，標(biāo)準(zhǔn)差為8.62，95%一致性界限在-6.4和2.7之間。由于只有3個(gè)點(diǎn)位于95%一致性界限范圍以外，清晨空腹1小時(shí)尿鈣濃度*24小時(shí)尿量的乘積與24HUC有著較好的一致性。

因此，僅需計(jì)量24小時(shí)尿量(無(wú)需留取24小時(shí)尿標(biāo)本)，留取隨后的空腹1小時(shí)尿標(biāo)本(10 ml)，便可代替24HUC診斷高鈣尿癥，這樣大大增加了臨床工作的簡(jiǎn)便性。