甲基苯丙胺濫用者腦功能損害評估及康復(fù)治療進展＊

姚建飛，周立民

（1.浙江省十里坪強制隔離戒毒所，浙江省衢州市 324402；2.浙江警官職業(yè)學(xué)院，杭州市 310018）

《2017年中國禁毒報告》全國吸毒人員250.5萬，其中濫用合成毒品人員151.5萬，占總?cè)藬?shù)的60.5%，新發(fā)現(xiàn)的44.5萬吸食者中，濫用合成毒品者占81.1%[1]，以甲基苯丙胺（俗稱冰毒）為主的合成毒品已成為我國的主流毒品，所造成的危害日益凸顯，尤其是對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的慢性毒害作用，導(dǎo)致濫用者出現(xiàn)不同程度的腦功能損害表現(xiàn)，如精神障礙、認知損害、人格改變等[2]。大部分甲基苯丙胺濫用者的腦功能損害難以自然康復(fù)，其精神、心理、認知、行為等顯著偏離正常水平，臨床醫(yī)療處置上大多只停留在對精神障礙的對癥治療上，難以達到標本兼治，防止復(fù)吸的目的。在對甲基苯丙胺濫用者的評估、戒治和康復(fù)手段上，近幾年有了新的研究進展，筆者在總結(jié)前人相關(guān)研究成果的基礎(chǔ)上，結(jié)合臨床觀察和實踐，通過對甲基苯丙胺濫用者腦功能評估，采取藥物和理療的治療手段，針對性地進行腦康復(fù)治療，可以促進神經(jīng)組織的修復(fù)，改善腦功能，進而達到標本兼治、預(yù)防復(fù)吸的目的。

1 甲基苯丙胺濫用所致腦功能損害的臨床表現(xiàn)

國內(nèi)外研究結(jié)果表明，毒品濫用會造成不同程度的腦損傷，一旦成癮可進展為慢性復(fù)發(fā)性腦病，其主要特征是持續(xù)的藥物渴求，強迫性用藥覓藥行為及沖動行為控制障礙。美國國家藥物濫用研究所（NIDA）研究發(fā)現(xiàn)，甲基苯丙胺進入腦細胞后，充當了一個“殺手”的角色，導(dǎo)致紋狀體、海馬和額葉皮質(zhì)的神經(jīng)細胞死亡，出現(xiàn)一系列特征性的腦功能障礙，主要特征性臨床表現(xiàn)如下：

1.1 甲基苯丙胺濫用所致精神障礙

臨床上約26-46%的甲基苯丙胺濫用者會出現(xiàn)不同程度的急慢性精神障礙[3]，主要表現(xiàn)為幻覺、妄想和偏執(zhí)觀念等精神病性癥狀?；糜X以幻聽、幻視常見；妄想以關(guān)系妄想、被害妄想、嫉妒妄想較常見?；颊邔Ω杏X范圍內(nèi)的人和事異常敏感、多疑，覺得周圍的人在密切注視自己，甚至被監(jiān)視、被跟蹤感，逐漸發(fā)展為偏執(zhí)觀念或被害妄想，并伴有相應(yīng)的情感反應(yīng)，使患者常常處于混亂和恐怖之中。在幻覺、妄想的支配下患者會出現(xiàn)敵意、沖動、傷人、毀物、自殺或殺人等攻擊行為[2]。多數(shù)甲基苯丙胺所致精神病性癥狀能在戒斷后一月內(nèi)緩解，約有30%的患者的癥狀持續(xù)達6個月，10%-28%的患者癥狀持續(xù)達6個月以上[4-5]；此外，即使戒斷很久，甲基苯丙胺所致的精神障礙也容易復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)的誘因包括再次使用毒品或處于非特異性應(yīng)激狀態(tài)[6]。苯丙胺精神病的致病機制是長期濫用苯丙胺類興奮劑導(dǎo)致中腦-邊緣通路多巴胺能亢進，引起精神分裂癥樣的陽性癥狀如幻覺、妄想和精神病性攻擊[7]。

1.2 甲基苯丙胺濫用所致認知損害

現(xiàn)有研究已證明，甲基苯丙胺所致的認知損害非常普遍和持久，主要表現(xiàn)在學(xué)習(xí)、記憶、注意力、執(zhí)行能力、抑制控制、感知覺加工、獎賞決策等方面。研究顯示，甲基苯丙胺濫用可引起選擇性記憶和工作記憶明顯損害，導(dǎo)致學(xué)習(xí)能力明顯下降、思維遲緩；注意力損害方面主要表現(xiàn)為注意力集中困難或不能持久；對于執(zhí)行功能的損害明顯，主要影響轉(zhuǎn)換能力和抑制不適當反應(yīng)的能力上。甲基苯丙胺濫用導(dǎo)致執(zhí)行功能的損害可能會影響濫用者對戒毒康復(fù)計劃的接受執(zhí)行能力，影響他們對自己行為的調(diào)控，往往導(dǎo)致戒毒康復(fù)失敗[8]。盡管濫用者戒斷毒品后認知功能有一定程度的恢復(fù)，但部分認知功能損害持續(xù)存在，由此導(dǎo)致成癮者成為一名慢性腦綜合征患者，目前尚未得到臨床的足夠重視。

1.3 甲基苯丙胺濫用所致人格改變

長期濫用甲基苯丙胺，濫用者的心理行為和人格會發(fā)生深刻改變，濫用者本人覺自己難以回到吸毒前的“自己”，其家人朋友往往反應(yīng)他已經(jīng)變成另一個人。臨床觀察發(fā)現(xiàn)精神質(zhì)人格、偏執(zhí)型人格、沖動型人格改變較常見，主要表現(xiàn)為言行偏執(zhí)怪異，對外界敏感多疑，有難以擺脫的思維，好鉆牛角尖，急躁易怒，脾氣暴躁，心眼小，好冒險，傾向于對內(nèi)、外源性刺激做出快速而沒有計劃的反應(yīng)，自控能力差，不計后果，易導(dǎo)致攻擊，傷人或自傷行為的發(fā)生[9]293。在強戒所里，吸食甲基苯丙胺強制隔離戒毒人員的對抗性、違紀率要明顯高于吸食海洛因強制隔離戒毒人員，更難管理。長期濫用甲基苯丙胺，嚴重的以退縮型人格常見，表現(xiàn)為自閉，逐漸遠離社會交往，對社交持回避態(tài)度，責任感下降，對于家人子女缺乏關(guān)心，不思進取，生活懶散，喜歡一個人待在家中發(fā)呆，個人的興趣、愛好越來越少。

1.4 甲基苯丙胺濫用所致運動障礙

部分甲基苯丙胺長期濫用者會出現(xiàn)類帕金森樣癥狀，表現(xiàn)為雙上肢細微震顫，出現(xiàn)腱反射增高、運動困難和步態(tài)不穩(wěn)。有的患者出現(xiàn)不自主咬牙，有的患者出現(xiàn)頭頸部不自主擺動等。以上癥狀的出現(xiàn)與甲基苯丙胺對紋狀體的損害有關(guān)，甲基苯丙胺濫用后引起大量多巴胺堆積，并在缺乏相應(yīng)轉(zhuǎn)化酶時，破壞神經(jīng)末梢[9]292。

2 甲基苯丙胺濫用所致腦功能損害的神經(jīng)毒性機制研究

國內(nèi)外大量研究證實，長期濫用甲基苯丙胺可對神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生顯著的毒性作用。腦的病理改變包括單胺能神經(jīng)遞質(zhì)突觸終端變性、腦灰質(zhì)萎縮、白質(zhì)增生和膠質(zhì)細胞活化。影像學(xué)研究顯示甲基苯丙胺濫用者眶額皮質(zhì)、背外側(cè)前額葉及尾狀核-殼核多巴胺轉(zhuǎn)運體水平下降；中腦、尾狀核、殼核、下丘腦、丘腦5-羥色胺轉(zhuǎn)運體水平下降[10-12]。正電子發(fā)射成像研究顯示甲基苯丙胺濫用者中腦、紋狀體、丘腦、眶額皮質(zhì)和島頁皮質(zhì)小膠質(zhì)細胞活化，而且其活化程度與甲基苯丙胺戒斷時間呈負相關(guān)[13]。核磁共振研究顯示甲基苯丙胺濫用者腦結(jié)構(gòu)改變，主要表現(xiàn)為扣帶回、邊緣及旁邊緣皮質(zhì)萎縮，而在海馬出現(xiàn)顯著的灰質(zhì)萎縮和白質(zhì)增生[14-16]。甲基苯丙胺導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)受損的機制包括氧化應(yīng)激、單胺類遞質(zhì)（多巴胺、5-羥色胺、去甲腎上腺素）過度釋放、高熱、線粒體功能障礙和炎癥反應(yīng)等[17-19]。

3 甲基苯丙胺濫用所致腦功能損害的評估手段

甲基苯丙胺濫用所致腦功能損害的評估手段，目前主要包括精神?？茩z查、綜合性認知功能評估、成癮行為實驗評估三種途徑。

3.1 精神專科檢查

精神檢查是臨床精神科醫(yī)師必須掌握的一項綜合性問診評估技術(shù)，雖帶有主觀性、經(jīng)驗性，但該項檢查有一套嚴密的邏輯，可對戒毒人員進行初步的精神心理狀態(tài)評估。精神檢查內(nèi)容包括一般狀態(tài)、認知活動、情感活動、意志行為四大項。一般狀態(tài)檢查包括意識、定向力、自知力、接觸情況、日常生活及社會功能受損情況。認知活動檢查包括感知覺障礙，如有無幻聽、幻視，有無思維奔逸、遲緩、散漫等，有無關(guān)系妄想、被害妄想、物理影響妄想、被洞悉感、嫉妒妄想等，以及對注意力、記憶力、智力情況的初評。情感活動檢查包括觀察表情、姿態(tài)、聲調(diào)、行為及其內(nèi)心的體驗，情緒是否高漲、低落，與其他精神活動是否協(xié)調(diào)等。意志行為活動觀察包括有否減退或者增強，有無興奮、失眠、怪異行為等。精神檢查常用的量表有神經(jīng)精神問卷（NPI），評定內(nèi)容包括妄想、幻覺、激越、攻擊行為、抑郁、心境惡劣、焦慮、情感高漲、欣快、易激惹、情緒不穩(wěn)、異常的運動行為、睡眠障礙等。有抑郁焦慮的可采用抑郁自評量表（SDS）和焦慮自評量表（SAS），有人格障礙的可采用明尼蘇達多相人格測驗（MMPI）。

3.2 綜合性認知功能評估

綜合性認知功能評估通常采用一份較為簡短的量表對各種認知能力進行綜合評測，常用的包括簡易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）、蒙特利爾認知評估量表（MOCA）等。多維心理認知能力評估，是近年發(fā)展起來的全面評估大腦認知功能的網(wǎng)絡(luò)評估測驗[20]，如“六六腦”開發(fā)的腦功能評估和康復(fù)系統(tǒng)。連線測驗、威斯康星卡片分類測驗適合文化程度較低的濫用者。

3.3 成癮行為實驗評估

對甲基苯丙胺濫用者的行為實驗評估主要是針對毒品渴求（心癮）的評估，目前較客觀可行的毒品渴求實驗評估技術(shù)有眼動儀評估、腦電評估（ERP）、虛擬現(xiàn)實（VR）評估等。

4 甲基苯丙胺濫用者的腦康復(fù)治療研究進展

綜上所述，尋找有效的腦功能康復(fù)治療方法，是甲基苯丙胺成癮戒治的關(guān)鍵。雖然神經(jīng)組織受損傷后，神經(jīng)細胞數(shù)量的減少基本不能從自身得到補充，但是人腦的可塑性很強，必要的腦康復(fù)治療可以使神經(jīng)細胞的機能得以修復(fù)，比如腦卒中病人經(jīng)過神經(jīng)內(nèi)科的治療和后期的康復(fù)，部分腦神經(jīng)功能得以恢復(fù)。甲基苯丙胺濫用者腦康復(fù)治療的策略，首先是消除精神病性癥狀，使其能夠自主接受進一步治療，然后是對大腦進行針對性的康復(fù)治療。目前，臨床上可供借鑒的腦功能康復(fù)治療方法和研究進展介紹如下，主要包括藥物治療和物理治療兩種臨床路徑。

4.1 腦康復(fù)藥物治療臨床路徑

4.1.1 神經(jīng)修復(fù)性治療

臨床可供選擇的西藥有腦循環(huán)改善劑、能量代謝激活劑、神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)生長因子保護劑、鈣離子拮抗劑、谷氨酸鹽受體拮抗劑、抗炎劑等，常用的藥物有腦活素膠囊、吡拉西坦、司來吉蘭、乙酰半胱氨酸等,療程視個體腦功能損害評估情況而定。

4.1.2 對癥支持性治療

出現(xiàn)幻覺、妄想等精神病性癥狀，可使用抗精神病藥物。臨床治療方案為：利培酮片1-4 mg/d；奧氮平5-15 mg/d；喹硫平0.1-0.3 mg/d。興奮躁動明顯者亦可用氟哌啶醇5-10mg肌肉注射。在幻覺、妄想消失后抗精神病藥物應(yīng)逐漸停止使用。國內(nèi)有文獻報道托吡酯合并小劑量利培酮對甲基苯丙胺依賴者有治療作用，可降低甲基苯丙胺的渴求，改善情緒和自控能力[21]。對于抑郁、渴求等癥狀嚴重者可使用抗抑郁藥，從小劑量開始，逐漸增加劑量，可選擇5-HT再攝取抑制劑，如帕羅西汀20 mg/d，或舍曲林50-100 mg/d，上午一次口服。焦慮、有睡眠障礙的可使用苯二氮草類藥物，如艾司唑侖或氯硝西泮1 mg，每晚一次口服[9]308。

4.2 腦康復(fù)物理治療臨床路徑

4.2.1 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激作為一種非侵入性、安全的神經(jīng)調(diào)節(jié)和康復(fù)治療技術(shù)，在近幾年得到了推廣應(yīng)用，臨床對抑郁癥、腦卒中后遺癥、睡眠障礙等療效肯定。近年來，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激在濫用領(lǐng)域嶄露頭角，取得了一系列進展。2007年1月，美國科學(xué)家將重復(fù)經(jīng)顱磁刺激運用到可卡因的治療上，發(fā)現(xiàn)刺激右側(cè)背外側(cè)前額葉皮層（DLPFC）可以明顯降低可卡因的渴求[22]。2016年2月，南京市大連山強制隔離戒毒所與南京師范大學(xué)、南京醫(yī)科大學(xué)、江蘇省人民醫(yī)院等團隊合作，嚴格設(shè)計了真刺激組與偽刺激組，首次報道了重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對海洛因患者渴求度的治療作用，成果發(fā)表在耶魯大學(xué)主辦的《生物精神病學(xué)》雜志上，產(chǎn)生了廣泛的影響[23]。朱維國一項研究顯示，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療后濫用者對甲基苯丙胺的渴求顯著降低[24]。目前，北京大學(xué)第六醫(yī)院、上海精神衛(wèi)生中心、廣州腦科醫(yī)院等單位都開始嘗試重復(fù)經(jīng)顱磁刺激在戒毒康復(fù)中的應(yīng)用研究。

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療原理是將放置于頭部上方的線圈中通入高速切變的電流，進而在線圈周圍產(chǎn)生脈沖磁場，脈沖磁場在腦實質(zhì)內(nèi)產(chǎn)生感應(yīng)電流，從而刺激相應(yīng)的腦神經(jīng)元。由于刺激參數(shù)的不同，其最終效應(yīng)既可以引起暫時的大腦功能的興奮也可以引起抑制，從而達到長時程的皮質(zhì)可塑性的調(diào)節(jié)。研究證實，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激可調(diào)整刺激區(qū)域和相互作用腦區(qū)的腦血流量、葡萄糖代謝和神經(jīng)元興奮性，涉及到對多種神經(jīng)遞質(zhì)、局部腦血流和代謝的影響，臨床可用于消除戒斷癥狀、改善認知和物理防復(fù)吸治療，從而達到腦功能康復(fù)治療的效果[25]。

2017年5月，浙江省十里坪強制隔離戒毒所與上海市精神衛(wèi)生中心袁逖飛教授團隊合作開展重復(fù)經(jīng)顱磁刺激在戒毒治療中的應(yīng)用研究，采用經(jīng)典10 Hz，刺激左側(cè)DLPFC，療程20次。對59例刺激組和21例不刺激組作了初步對照分析，結(jié)果顯示刺激組毒品渴求有顯著下降（見圖1）。目前該研究項目還在繼續(xù)實施中。

圖1 高頻10 Hz治療組與對照不刺激組渴求度變化

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激有望在不遠的將來，作為一種安全、合理、精準、個體化的科學(xué)戒毒手段。目前該項技術(shù)在物質(zhì)濫用治療領(lǐng)域還處在實證研究階段，研究的重點是遴選最優(yōu)化的治療方案，增強戒毒的時效性，以求證該技術(shù)是否有戒毒臨床推廣的價值。

4.2.2 腦深部電刺激（DBS）

腦深部電刺激是通過植入刺激電極和脈沖發(fā)生器，由體外程序調(diào)控器調(diào)整刺激參數(shù)，對腦內(nèi)特定靶區(qū)進行一定脈寬、頻率、時程的持續(xù)性生物電刺激來發(fā)揮作用的治療和研究技術(shù)，當刺激頻率大于100 Hz時，其作用效果在行為水平類似于射頻毀損術(shù)，同時具有對腦結(jié)構(gòu)損傷極小、并發(fā)癥少、體外可調(diào)控、可逆等優(yōu)點。因此，既能避免由于神經(jīng)核團破壞引起的嚴重不可逆性并發(fā)癥，又能在手術(shù)后進行無創(chuàng)調(diào)節(jié)以達到最佳治療效果。腦深部電刺激對神經(jīng)核團不予毀損破壞，而是予以一定時間的電刺激，抑制／阻斷藥癮環(huán)路，達到治療目的，并達到微創(chuàng)。其方法的可逆性和可調(diào)節(jié)性，在起到有效治療作用的同時，可避免／減輕副損傷，不會導(dǎo)致相關(guān)智力、情感、人格改變等長期影響[26]。因此，該手術(shù)是理想和有前景的外科物理治療技術(shù)。但是由于該治療方法仍為侵入性操作，對精確度要求很高，手術(shù)過程中的定位仍是一大難題，目前上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院、四川大學(xué)華西醫(yī)院正在開展這項手術(shù)。

甲基苯丙胺成癮的臨床戒治是戒毒醫(yī)療的重要課題，醫(yī)務(wù)人員的處置大多還停留在對癥治療的層面，臨床治療策略不夠清晰和系統(tǒng)，不能滿足戒毒人員的醫(yī)療需求，臨床研究探索還不充分，如甲基苯丙胺成癮的防復(fù)吸治療方面，目前沒有面市的藥物和突破性的技術(shù)?；诩谆奖返纳窠?jīng)毒性機制及其特征性的臨床表現(xiàn)，腦功能康復(fù)治療是目前較為現(xiàn)實的臨床戒治路徑，任何能改善戒毒人員的腦功能，促進大腦康復(fù)的醫(yī)學(xué)治療手段都值得探究。以上介紹的以腦功能康復(fù)為目的治療手段還存在很多局限性，有些還處在應(yīng)用研究階段，相信在不遠的將來甲基苯丙胺成癮的戒治會取得實質(zhì)性的進展！