美國阿片類藥物濫用及其管控措施＊

孫麗

（國家圖書館立法決策服務部，北京市100081）

阿片類藥物是天然或人工合成的復合物，可以產(chǎn)生嗎啡樣藥理學作用。阿片類藥物通過與外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的μ、κ、σ阿片受體的一種或幾種結(jié)合，產(chǎn)生完全激動、部分激動、激動—拮抗和拮抗等不同作用，從而抑制傷害性傳入信號的產(chǎn)生和傳遞而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。

目前大多數(shù)臨床使用的阿片藥物主要是μ阿片受體的完全性激動劑，比如嗎啡、美沙酮、羥考酮、可待因、芬太尼等；而部分激動劑，如丁丙諾啡是阿片類藥物成癮者脫毒治療的重要替代藥物，用于戒毒治療；激動—拮抗劑，如噴他佐辛、布托啡諾和納布啡等以鎮(zhèn)痛作用為主，成癮性較小；拮抗劑，如納洛酮和納曲酮等主要用于阿片類藥物依賴性的診斷或者迅速緩解呼吸抑制及其他中樞抑制癥狀。

阿片類藥物一直是最有效的治療中度至重度疼痛的藥物，且被世界衛(wèi)生組織（WHO）認定為三階梯癌痛治療的常規(guī)用藥。但同時，近年來阿片類藥物在慢性非癌性疼痛治療中的使用也爭議不斷。伴隨阿片類藥物使用的增加，其誤用、濫用所導致的社會問題亦在全球范圍內(nèi)不斷凸顯。

1 美國阿片類藥物的濫用困境

1.1 疼痛醫(yī)學的發(fā)展

印第安納大學與普渡大學韋恩堡分校心理學副教授JeannieD. DiClementi曾撰文表示，藥物濫用致死現(xiàn)象的增加和醫(yī)生如何處理疼痛的做法有關。在1960年以前，疼痛并不是什么大不了的事情。而自上世紀90年代開始，研究人員和臨床醫(yī)生都提倡積極治療疼痛，為免除疼痛，使用鎮(zhèn)痛藥就成了人們的首選。

1999年在維也納召開的第9屆世界疼痛大會上首次提出了“疼痛不僅僅是一種癥狀，也是一種疾病”。2004年WHO日內(nèi)瓦會議上首次啟動的“世界鎮(zhèn)痛日”將主題定為“免除疼痛是全人類的權利”[1]。鑒于疼痛在臨床診斷和治療中的重要性，疼痛已被現(xiàn)代醫(yī)學列為體溫、脈搏、呼吸、血壓之后的第五大生命體征。在一些發(fā)達國家，有些人甚至已把疼痛問題提高到人權的高度來認識，并以麻醉藥品的消耗量作為衡量一個國家的文明程度。除此之外，治療疼痛作為一個道德問題也被視為醫(yī)生的責任，越來越多的職業(yè)團體對于治療疼痛發(fā)布道德方面的聲明。在個別國家，免除疼痛也被作為一項法律權利，不能合理地提供鎮(zhèn)痛治療將構(gòu)成瀆職罪。

疼痛醫(yī)學的發(fā)展為阿片類藥物的流行提供了溫床。鎮(zhèn)痛藥物的使用限制逐漸減少，濫用問題順勢而生。

1.2 濫用現(xiàn)狀及特征

在美國，處方藥濫用已成為近年來最嚴峻且發(fā)展最快的藥物問題之一。據(jù)美國藥物濫用和心理健康服務管理局（SAMHSA）的“全國藥物使用和健康調(diào)查”（NSDUH）顯示，2016年美國有超過1100萬人濫用阿片類處方藥，近100萬人使用海洛因，210萬人有阿片類藥物使用紊亂問題。在過去的十年中，美國新生兒戒斷綜合征、丙型肝炎感染率和阿片類藥物相關的急診就診和住院率明顯上升。自2000年以來，已有超過30萬人死于阿片類藥物過量[2]。2016年初步數(shù)據(jù)顯示，至少有6.4萬人死于藥物過量，創(chuàng)歷史新高[3]。阿片類藥物可通過口服、靜注、吸食等多種途徑被濫用，其中口服途徑占比72%—97%[4]，為阿片類藥物最常見的濫用形式。

美國阿片類藥物濫用具有以下三個特征。

第一，美國相當大比例（31.4%）[5]的阿片類相關致死的案例都和治療疼痛的處方藥美沙酮有關。一項針對美國佛蒙特州2001-2006年76例美沙酮過量致死的調(diào)查顯示：67%的患者通過黑市購買、盜竊等非法途徑獲取藥物，剩下的33%是通過合法處方途徑獲取藥物。在通過處方獲取藥物的患者中，60%用于治療慢性疼痛，8%用于治療急性疼痛或創(chuàng)傷，8%用于海洛因成癮的維持治療，24%不明原因[6]。雖然美沙酮已經(jīng)被越來越多地納入到美國慢性疼痛藥物管理范疇內(nèi)，然而其藥物代謝動力學的復雜性和潛在增長的用藥風險都讓越來越多的人對它是否合適作為治療慢性疼痛的常規(guī)用法產(chǎn)生了質(zhì)疑。

第二，非法芬太尼和芬太尼衍生物亦有泛濫之勢。芬太尼的效力是其它常見阿片類藥物的100倍，相應地，逆轉(zhuǎn)芬太尼過量比起逆轉(zhuǎn)其它阿片類藥物過量需要更多納洛酮。雖然納洛酮可以從受體上置換阿片類藥物，但在芬太尼過量的情況下，警務和救護車常規(guī)配備的鼻腔噴霧給藥納洛酮可能不會有效。同時，非法阿片類藥物的供應商正在增加，甚至出現(xiàn)了用芬太尼代替海洛因的現(xiàn)象。

第三，當面臨多種類用藥以及常見老年患者等因素，阿片類處方可能發(fā)生藥物代謝動力的交叉影響或出現(xiàn)明顯的副作用。在美國，阿片類藥物過量致死往往是和其他多種物質(zhì)的使用相關的。比如，單獨使用苯二氮類藥物具有廣泛的治療效果，但當它與阿片類合并使用時可能引發(fā)潛在而致命的呼吸抑制，并且可能增加成癮的風險。苯二氮類處方在美國也一直有增加的趨勢。

2 阿片類藥物濫用原因分析

阿片類藥物成癮問題已經(jīng)成為公共政策討論的焦點，行政人員、執(zhí)法人員和戒毒團體經(jīng)常將成癮歸結(jié)為藥企盲目擴張市場以及藥品監(jiān)管部門不作為共同造成的。但深入分析不同濫用行為和濫用程度的人群，其濫用原因也不盡相同。

2.1 病患缺乏知識

根據(jù)美國《國家藥物使用與健康調(diào)查》（NSDUH），75%的阿片類藥物濫用來自朋友、家人或是藥品販子的藥物；90%的成癮者（無論他們是哪種藥物濫用）從青少年時期或是青年時期開始藥物濫用。根據(jù)美國密歇根州立大學Richard Miech和同事進行的一項研究顯示，使用醫(yī)用阿片類藥物的學生的確會增加該類藥物濫用風險，但整體來看，該類風險非常小，其實際濫用情況低于每年5次。換言之，這并非真正意義上的藥物成癮。而對于大多數(shù)學生來說，缺乏基本常識的非治療性娛樂用藥才是阿片類藥物成癮的重要風險因素。

另外，大多數(shù)過量使用處方阿片類藥物的患者并沒有按照處方進行服藥，或者將阿片類藥物給予他人。有些濫用阿片類藥物的人是為了尋求快感，還有一些人持續(xù)使用阿片類藥物僅僅是為了避免阿片類藥物戒斷反應的出現(xiàn)。

2.2 醫(yī)生濫開處方

從20世紀90年中后期開始，阿片類藥物處方明顯持續(xù)增多。為了緩解病人的疼痛，醫(yī)生在過去二十年中大大提高了他們的阿片類藥物處方率。1997年通過藥品供應鏈分配的藥物量相當于96毫克/人的嗎啡，到了2007年這一數(shù)據(jù)上升到了約700毫克/人，增加了600%。一項研究顯示，接近一半的藥物過量受害者曾開過阿片類藥物處方，20%的藥物過量受害者曾從多位醫(yī)生處獲得處方，即進行“采購式求醫(yī)”（Doctor Shopping）[7]。

既往統(tǒng)計資料通常認為，大多數(shù)阿片類藥物濫用者的藥物是從家人和朋友中免費獲得，因此遏制濫用的干預措施多集中于患者，但缺少對不同程度濫用者藥物來源的差異性研究。為此，美國疾病控制預防中心（CDC）全國損傷預防控制中心的Christopher M. Jones博士及其同事分析了NSDUH數(shù)據(jù)。該年度調(diào)查資料提供了美國12歲及以上居民的藥物使用信息。2008—2011年的調(diào)查數(shù)據(jù)確認了11,018,735例阿片類藥物濫用者。結(jié)果顯示，藥物來源因用藥頻次不同而有所區(qū)別：隨著用藥天數(shù)的增加，藥物來自朋友或家庭成員的比例下降，而自來醫(yī)生的比例增加[8]。

據(jù)約翰·霍普金斯大學彭博公共衛(wèi)生學院的調(diào)查顯示，約有半數(shù)全科醫(yī)生對阿片類藥物的成癮性認識不足，對患者利用醫(yī)生處方騙取阿片類藥物的動機也缺乏了解，很多醫(yī)生在開處方時甚至不會在自己所在州信息登記系統(tǒng)核查病人是否曾通過處方騙取毒品。

2.3 藥企的推廣

USA Today 2015年社論指出，美國止痛醫(yī)學會（American Academy of Pain Management）反對針對阿片類藥物的使用限制，這個學會每年從阿片類藥物制藥企業(yè)獲取30萬美元的“捐贈”，約占其總收入的10%，藥企的高管還是該學會的核心成員。

有分析認為，美國制藥行業(yè)和經(jīng)濟困境在很大程度上導致了全美藥物過量致死數(shù)量的增加。美國還是全球僅有的允許制藥公司直接向消費者（direct-toconsumer，DTC）推銷處方藥的兩個國家之一。盡管外界一直抨擊藥企在廣告上投入巨大，政界人士和廣大醫(yī)生也在呼吁對處方藥廣告實施嚴格限制，但美國藥品的廣告宣傳力度絲毫沒有減弱。很多醫(yī)學專家擔心過度的藥品廣告會給已經(jīng)“過度”的醫(yī)療再添一把火。因此反對處方藥廣告，甚至希望美國食品藥品管理局（FDA）徹底取消處方藥廣告的呼聲一直沒有停止過。

3 美國阿片類藥物管控措施

2017年3月，美國總統(tǒng)特朗普簽署行政命令成立“打擊阿片類藥物上癮危機委員會”，并任命新澤西州州長克里斯·克里斯蒂主持工作，負責調(diào)研如何應對藥物濫用、上癮以及阿片類藥物危機所帶來的危害。顯然，阿片類藥物濫用問題已經(jīng)成為美國政府和FDA等相關監(jiān)管部門要解決的頭等大事。監(jiān)管實踐中，美國處方藥濫用預防計劃、CDC阿片類藥物治療慢性疼痛使用指南和FDA風險評估與減低策略，都是美國應對阿片類藥物濫用問題進行的有益嘗試。

3.1 國家處方藥濫用預防計劃（Prescription Drug Abuse Prevention Plan）

2011年4月，在美國國家藥物控制戰(zhàn)略（National Drug Control Strategy）的基礎上，白宮提出了第一部美國國家層面打擊處方藥濫用的計劃，即國家處方藥濫用預防計劃（Prescription Drug Abuse Prevention Plan）。該計劃調(diào)用了多個政府部門協(xié)同合作，美國白宮毒品控制政策辦公室（Office of National Drug Control Policy，ONDCP）、美國緝毒局（Drug Enforcement Administration，DEA）和FDA共同致力于解決處方藥過量的流行趨勢。該計劃的實施包含宣傳教育、追蹤監(jiān)控、合理處置廢棄藥品和嚴格執(zhí)法四個部分。其中尤以前兩項內(nèi)容具有代表性。

3.1.1 宣傳教育

盡管在提高非法用藥風險意識方面已經(jīng)取得了很多進步，但仍有很多人沒有充分意識到處方藥的濫用和誤用和非法藥品一樣都能導致上癮甚至死亡。

處方醫(yī)生和藥師（包括醫(yī)生、醫(yī)生助理、護士、藥劑師、處方心理學家和牙醫(yī)等）在減少處方藥濫用問題上扮演重要角色。很多參與醫(yī)療護理的最主要人群接受的藥物成癮教育培訓卻是最少的，由此可能會導致在沒有充分意識到其潛在風險的情況下就開具了極易成癮的處方藥。除去專業(yè)的藥物成癮治療項目，大多數(shù)醫(yī)療保健人員都很少接受過如何識別患者是否存在藥物濫用的培訓；大多數(shù)的醫(yī)學、牙科、藥學和其他健康專業(yè)的學校僅開設藥物濫用的選修課，更甚者，有些學校僅提供有限的治療疼痛的培訓。很大一部分家長和青年人對處方藥認識也存在誤區(qū)，以為FDA批準銷售的藥物就不會像非法藥物那樣危險。許多好心的父母不理解給一個十幾歲的青少年或其他家庭成員本不是開給他們的處方藥能有多大風險，很多家長也沒有意識到他們的孩子正在濫用處方藥。

因此，處方藥濫用計劃的第一個部分就要求對處方醫(yī)生和家長等相關人員進行教育。這就要求醫(yī)生在獲得DEA受控藥物處方權注冊之前強制接受合理開具阿片類藥物處方的培訓，父母和病人也要接受處方藥濫用危險及如何安全使用處方藥的教育。

3.1.2 大數(shù)據(jù)追蹤監(jiān)控

處方藥濫用預防計劃還在全國開展了處方藥監(jiān)控項目（Prescription Drug Monitoring Programs，PDMPs）[9]，形成處方藥大數(shù)據(jù)收集、分析和共享工作機制。據(jù)白宮處方藥濫用預防計劃報告指出，美國已有43個州授權該項目，旨在監(jiān)控和阻止零售層面的處方藥濫用。

PDMPs是全國范圍跟蹤患者開具處方和配藥信息的數(shù)據(jù)庫，該庫用于對涉嫌濫用或轉(zhuǎn)移處方的相關信息進行監(jiān)控，可以為醫(yī)生或藥師提供病人開具處方藥的歷史等關鍵信息。這些信息可以幫助醫(yī)生和藥劑師鑒別濫用處方藥的高?；颊卟㈤_展早期干預、對藥物濫用流行趨勢進行預警、預防保險欺詐等。

基于該項目，馬薩諸塞州的布蘭迪斯大學PMP卓越中心（PMP Center of Excellence）開發(fā)了一種PDMP數(shù)據(jù)的空間映射系統(tǒng)，該數(shù)據(jù)系統(tǒng)結(jié)合處方藥物過量急診訪問數(shù)據(jù)以及處方藥過量致死數(shù)據(jù)，確定出了該州三個急需關注處方藥過量問題的重點區(qū)域。

但PDMPs的功能還欠完善，項目計劃進一步協(xié)調(diào)各方力量在全國處方藥清單電子申報（National All Schedules Prescription Electronic Reporting，NASPER）、增加電子處方信息來源（如鼓勵IHS和DOD和VA在授權情況下向PDMPs提供受控藥物的電子處方信息）、探討為處方醫(yī)生提供報銷補償?shù)目尚行浴⒚鞔_DEA受控藥物電子處方（Electronic Prescribing of Controlled Substances）的最終規(guī)則、評估藥物濫用預警網(wǎng)絡（Drug Abuse Warning Network，DAWN）的有效性等幾方面進行拓展。

3.2 CDC阿片類藥物治療慢性疼痛使用指南（Guideline for Prescribing Opioids for Chronic Pain）[10]

CDC阿片類藥物治療慢性疼痛使用指南旨在為包括內(nèi)科醫(yī)生、社區(qū)醫(yī)生、家庭醫(yī)生和護理人員在內(nèi)的初級保健醫(yī)生規(guī)范慢性疼痛（不包括癌癥治療、姑息治療和臨終治療）治療方法，為18歲以上飽受慢性疼痛困擾的患者提供阿片類處方使用建議。具體而言，包括如何使用阿片類藥物治療慢性疼痛，阿片類藥物的選擇及其劑量、用藥時間、持續(xù)治療和用藥終止，評估阿片類藥物用藥風險等。CDC還提供了一個阿片類藥物治療慢性疼痛的處方清單，以及一個指導臨床醫(yī)生使用其指南的網(wǎng)站。

2016年3月15日，美國醫(yī)學會雜志（JAMA）在線發(fā)布了CDC最新版的阿片類藥物治療慢性疼痛使用指南。這版指南是CDC在2014年指南的基礎上對阿片類藥物的有效性和風險性進行系統(tǒng)回顧分析，并對用藥利弊、患者偏好及藥物費用等內(nèi)容進行補充審查后的最新修改版。CDC參考了各方專家意見后，使用了名為 GRADE（Grading of Recommendations Assessment，Development，and Evaluation）的證據(jù)質(zhì)量分級和推薦強度系統(tǒng)來評估阿片類藥物使用效果和確定推薦類別。該指南還推薦了12條建議，包括：優(yōu)先使用非阿片類藥物用于治療慢性疼痛；只有當認為緩解疼痛和功能的益處大于風險時才使用阿片類；使用阿片類之前，醫(yī)師應先開具最低的有效劑量，但需要將劑量增至50毫克嗎啡當量或更多時，應仔細對效益和風險進行再評估，盡量避免同時使用阿片類和苯二氮 卓類；臨床醫(yī)師應每三個月進行一次風險效益評估，可能的話，對于高風險阿片類藥物大劑量濫用者或者混合用藥者應更加頻繁的回顧其處方藥物監(jiān)管程序數(shù)據(jù)；對于阿片類藥物使用障礙的患者，臨床醫(yī)生應提供或安排基于循證的治療，如配合行為療法的同時使用丁丙諾啡或美沙酮進行藥物輔助治療等。

3.3 FDA阿片類藥物行動計劃（FDA Opioids Action Plan）

3.3.1 已有措施

多年來，F(xiàn)DA一直致力于在疼痛管理和阿片類藥物安全這兩個目標之間尋找平衡。但其承諾采取的措施并未得到包括議會、制藥商、疼痛協(xié)會及患者在內(nèi)等相關利益方的認可。有用藥需求的患者認為，飽受疼痛困擾的癌癥患者等不應該因為那些濫用藥物的不當行為而受到影響；而反對藥物成癮的群體和有親屬因阿片類藥物濫用而死亡的人則認為，阿片類藥物的唾手可得是處方藥濫用的主要原因。議員們高聲疾呼阿片類濫用問題的嚴重性已不能忽視；制藥商則希望FDA對藥品上市的審批更加簡單，因為疼痛患者需要更好的鎮(zhèn)痛藥，更為重要的是，追求利益是藥企發(fā)展的根本驅(qū)動力。阿片藥物濫用的控制和解決并非FDA一方力量可以獨自做到的，在各方利益博弈中，濫用問題的解決之路仍將困難重重。

表1 近年來FDA應對阿片類藥物濫用問題的主要管控措施

3.3.2 阿片類藥物行動計劃（FDA Opioids Action Plan）[11]

2016年2月5日，F(xiàn)DA宣布將采取一項全面深遠的阿片類藥物行動計劃（FDA Opioids Action Plan）以遏制其濫用，并重新評估FDA對阿片類藥物的監(jiān)管路徑。FDA旨在基于該計劃公開透明的基礎上進一步加強與兄弟機構(gòu)和其他利益相關者的密切合作。具體行動計劃包括：

（1）擴大咨詢委員會的應用。在批準任何不含遏制濫用屬性的新阿片類藥品之前吸收外部專家等公眾意見，在兒科阿片類藥物標簽問題上吸取專家建議。

（2）為速釋阿片類藥物標簽準備警告和安全信息。制定速釋阿片類標簽變更，包括增加與2013年更新的緩釋/長效（ER/LA）阿片類藥物標簽元素相似的附加警告和安全信息。

（3）加強對藥企提供長期使用ER/LA阿片類藥物影響的上市后數(shù)據(jù)的要求，為錯用、濫用以及長期使用阿片類藥物的嚴重風險提供更好的證據(jù)。

（4）增加防濫用配方（ADFs），刺激含ADFs的仿制藥的創(chuàng)新開發(fā)。

（5）研究更為有效的治療阿片類藥物過量的途徑、更安全地使用阿片類處方藥的方法，改進治療疼痛的方法。

（6）評估阿片類藥物使用的風險收益模式，在藥品審批前更為綜合地考慮阿片類藥物濫用可能產(chǎn)生的對公眾健康的影響。

（7）更新風險評估和減低策略（REMS）項目。ER/LA阿片類藥物是REMS項目的六大實施對象之一，①FDA主要針對六類藥品提出REMS要求，包括ER/LA阿片類鎮(zhèn)痛藥、氟喹諾酮類抗生素、抗癲癇藥物、腫瘤壞死因子抑制劑、肉毒菌素、紅細胞生成刺激劑。FDA將在參考現(xiàn)有的REMS要求以及咨詢委員會的建議之后，更新REMS項目中有關阿片類藥物的要求，以期增加接受疼痛管理和安全處方培訓的處方醫(yī)生數(shù)量，減少開具阿片類藥物不當處方的次數(shù)。

表2 ER/LA阿片類藥物REMS主要內(nèi)容[12]

4 后記

2017年3月美國總統(tǒng)特朗普簽署行政命令成立“打擊阿片類藥物上癮危機委員會”，標志著特朗普競選期間的主要承諾——解決阿片類藥物濫用危機正式邁出了實質(zhì)性的一步。而通過以上對美國阿片類藥物管控措施的整體梳理回顧可以看出，政府其實一直并不缺乏對藥物濫用的監(jiān)管，而濫用問題愈演愈烈的根源可能要追溯到問題背后的經(jīng)濟和社會因素，畢竟阿片類藥物最泛濫的人群都具有未參加醫(yī)保、無業(yè)、低收入以及受教育程度較低等特點。同時，各部門各層面監(jiān)管措施的協(xié)調(diào)配合也是政府統(tǒng)籌的重點。特朗普政府是否能夠在醫(yī)療保險推出更多建設性有實效的管控措施和配套法規(guī)，聯(lián)邦基金以何種力度何種方式運用到此次全國公共衛(wèi)生緊急事件中，是為作者接下來關注的重點。