補陽回神散配合大劑量納洛酮治療急性一氧化碳中毒所致遲發(fā)性腦病臨床研究*

田愛榮，孫明潔 ，張曉莉

1．河南省職工醫(yī)院中醫(yī)科 (鄭州 450002)，2.新鄉(xiāng)醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院精神二科 (新鄉(xiāng) 453002)

主題詞 一氧化碳中毒/中西醫(yī)結(jié)合療法 @遲發(fā)性腦病 納洛酮/治療應用 @ 補陽回神散

急性一氧化碳中毒屬于急性缺血缺氧性疾病，其常見后遺癥是遲發(fā)性腦病，并以精神、癡呆和錐體外系癥狀為主要臨床表現(xiàn)，多數(shù)是急性起病，嚴重危害患者生命健康[1]。目前，臨床對于急性一氧化碳中毒所致遲發(fā)性腦病的治療尚無特效方法，常應用高壓氧、糖皮質(zhì)激素和營養(yǎng)神經(jīng)細胞等常規(guī)治療，但治療周期較長，臨床療效不甚理想[2]。相關(guān)報道表明，采用中西醫(yī)結(jié)合方式治療急性一氧化碳中毒所致遲發(fā)性腦病能發(fā)揮各自優(yōu)勢，同時通過免疫調(diào)節(jié)、抗氧化、抗血小板聚集等藥理作用，能有效改善機體局部微循環(huán)，提高患者智力水平，增強認知功能和日常生活能力[3]。本研究觀察了補陽回神散配合大劑量納洛酮治療急性一氧化碳中毒所致遲發(fā)性腦病臨床療效，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

1 一般資料 選取本院2015年6月至2017年10月診治的86例急性一氧化碳中毒所致遲發(fā)性腦病患者為研究對象，應用隨機數(shù)字表法將其隨機分為兩組。對照組43例，男24例，女19例；年齡19～70歲，平均(52.46±6.39)歲；持續(xù)昏迷時間1～40 h，平均(9.18±1.06)h。研究組43例，男26例，女17例；年齡18～68歲，平均(53.11±6.47)歲；持續(xù)昏迷時間1～40 h，平均(9.24±1.13)h。兩組一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，存在可比性。

符合《一氧化碳中毒臨床治療指南(一)》中有關(guān)急性一氧化碳中毒所致遲發(fā)性腦病診斷標準[4]。具有明確一氧化碳病史和假愈期(2～60 d)；典型臨床表現(xiàn)為精神癥狀、癡呆、震顫麻痹和肌張力增高；出現(xiàn)腦MRI和CT改變。

納入標準：①符合急性一氧化碳中毒所致遲發(fā)性腦病診斷標準者；②年齡18～70歲者；③腦電圖檢查異常，MRI或CT檢查顯示大腦存在器質(zhì)性損害者；④能積極配合完成治療者；④均自愿簽署知情同意書者。

排除標準： ①存在腦血管疾病基礎者；②合并腎、肺、心、肝等功能嚴重異常者；③孕婦或哺乳期婦女；④既往有自身免疫性疾病史者；⑤對本研究所用藥物過敏者；⑥精神疾病或認知功能障礙者；⑦由于應激性休克等其他疾病所致昏迷者。

2 治療方法 兩組均給予常規(guī)治療，具體包括：高壓氧治療、抗炎、營養(yǎng)腦細胞、使用鈣離子阻滯劑和糖皮質(zhì)激素、對癥支持治療等。

對照組在上述常規(guī)治療基礎上應用大劑量納洛酮治療，6～12 mg鹽酸納洛酮注射液(國藥準字：H20063185，規(guī)格：0.4 mg/劑)，用5%葡萄糖注射液或生理鹽水250～500 ml稀釋，持續(xù)靜脈滴注24 h，直至患者意識清醒或用藥72 h后，納洛酮2 mg加5%葡萄糖注射液250 ml靜脈點滴，1次/d,連續(xù)治療4周。

研究組在上述常規(guī)治療基礎上應用補陽回神散配合大劑量納洛酮治療，其中大劑量納洛酮用法用量同對照組。補陽回神散處方：黃芪60 g，當歸40 g，川芎、白術(shù)各30 g，五味子、丹參、山藥各20 g，石菖蒲、遠志各15 g，地龍、僵蠶、甘草各10 g。上述方劑，研磨成粉末，制作成膠囊，每粒含有1.0 g中藥成分，每次口服5粒，3次/d，連續(xù)治療4周。

3 觀察指標 ①臨床療效:比較兩組治療后臨床療效。②簡易智能量表(MMSE)評分、Barthel指數(shù)評分:統(tǒng)計兩組治療前后MMSE評分、Barthel指數(shù)評分，其中MMSE評分能評估患者認知功能，包括記憶力、定向力、計算力、注意力、語言能力、回憶能力及圖案復制能力七項內(nèi)容，滿分30分，患者認知功能越好則評分越高；Barthel指數(shù)評分能判斷患者日常生活能力，含有行走、上下樓梯、穿衣、用廁以及大小便控制、梳頭、洗澡、吃飯等10個方面，總分100分，評分越高代表患者日常生活能力越高。③血清C反應蛋白(CRP)、白細胞介素-1β(IL-1β)和γ-干擾素(IFN-γ)水平:集兩組治療前后空腹靜脈血，離心分離血清，并于低溫條件下保存待檢，應用速率散射比濁法檢測血清CRP水平，應用雙抗體夾心ELISA檢測血清IL-1β和IFN-γ水平。④血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)水平:應用黃嘌呤氧化酶法檢測血清SOD活性，應用硫代巴比妥酸(TBA)檢測血清MDA水平。

4 療效標準 依據(jù)文獻中有關(guān)標準對比兩組治療后臨床療效[5]。基本痊愈：患者腦電圖檢測結(jié)果正常，生活能夠自理，日常生活無影響，意識完全清楚，癥狀、體征完全消失；顯效：患者腦電圖檢測結(jié)果基本恢復正常，生活大部分能夠自理，日常生活基本正常，意識恢復清楚，癥狀、體征明顯改善；有效：患者腦電圖檢查結(jié)果仍存在異常，生活部分能夠自理，可勝任簡單工作，意識基本恢復，癥狀、體征有所改善；無效：患者腦電圖、生活、意識、癥狀、體征均無明顯改善，或是較治療前更為嚴重。臨床治療總有效率=基本痊愈率+顯效率+有效率。

5 統(tǒng)計學方法 選擇SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料應用卡方檢驗；計量資料采用均數(shù)±標準差形式，組內(nèi)或組間相比采取t檢驗。統(tǒng)計學結(jié)果以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

1 兩組臨床療效比較 見表1。研究組治療后臨床治療總有效率88.37%顯著高于對照組67.44%(P<0.05)。

表1 兩組患者治療后臨床療效比較[例(%)]

注：與對照組比較，△P<0.05

2 兩組MMSE評分、Barthel指數(shù)評分比較 見表2。兩組治療前MMSE評分、Barthel指數(shù)評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組治療后MMSE評分和Barthel指數(shù)評分均較治療前顯著升高(P<0.05)，且研究組MMSE評分和Barthel指數(shù)評分均顯著高于對照組(P<0.05)。

3 兩組血清CRP、IL-1β和IFN-γ水平比較 見表3。兩組治療前血清CRP、IL-1β和IFN-γ水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組治療后血清CRP、IL-1β和IFN-γ水平均較治療前顯著降低(P<0.05)，且研究組血清CRP、IL-1β和IFN-γ水平均顯著低于對照組(P<0.05)。

表2 兩組患者治療前后MMSE評分、Barthel指數(shù)評分比較(分)

注：與對照組比較，△P<0.05；與治療前比較，▲P<0.05

表3 兩組患者治療前后血清CRP、IL-1β和IFN-γ水平比較

注：與對照組比較，△P<0.05；與治療前比較，▲P<0.05

4 兩組血清SOD、MDA水平比較 見表4。兩組治療前血清SOD、MDA水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組治療后血清SOD水平均較顯著高于治療前(P<0.05)、血清MDA水平均顯著低于治療前(P<0.05)，且研究組血清SOD水平顯著高于對照組(P<0.05)、血清MDA水平顯著低于對照組(P<0.05)。

表4 兩組患者治療前后血清SOD、MDA水平比較

注：與對照組比較，△P<0.05；與治療前比較，▲P<0.05

討 論

急性一氧化碳中毒能造成腦內(nèi)血小管擴張、麻痹以及血管壁細胞缺氧、變性，引起閉塞性動脈內(nèi)膜炎，形成血栓，還可以進一步導致腦組織出現(xiàn)廣泛軟化、壞死和脫髓鞘[6]。研究證實，急性一氧化碳中毒所致遲發(fā)性腦病的發(fā)病機制多與自身免疫所介導損傷、缺血缺氧微循環(huán)障礙等密切相關(guān)，表明多種炎性因子和氧化應激指標均能參與本病發(fā)生發(fā)展過程[7]。CRP是機體炎性反應的敏感指標，其含量能隨本病患者中毒程度升高而明顯增加，并能活化單核細胞、激活補體系統(tǒng)，對血管造成直接或間接損傷；IL-1β作為腦損傷后早期反應的炎性因子，能明顯增強細胞間黏附因子的表達量，進一步促進釋放氧自由基、興奮性氨基酸等細胞毒物質(zhì)，加重神經(jīng)損傷；IFN-γ能參與本病炎性反應和免疫應答的誘導階段，可抑制抗體形成，提高細胞免疫應答，促使更多的毒性細胞和效應細胞被活化[8]。氧化應激指標中SOD在體內(nèi)的主要作用是清除自由基，其活性大小可判斷出機體清除自由基的能力；MDA作為代謝過程中形成的脂質(zhì)過氧化物，其水平高低能對自由基攻擊機體細胞的嚴重程度作出評估[9]。因此，降低炎性因子水平和改善氧化應激指標含量對治療急性一氧化碳中毒所致遲發(fā)性腦病具有重大意義。納洛酮屬于阿片類受體拮抗劑，對于μ受體具有較強親和力，大劑量應用時能明顯降低炎性因子釋放和自由基形成，還可發(fā)揮促醒作用，產(chǎn)生高度興奮，有助于加快覺醒狀態(tài)及生命活動，減少患者昏迷時間，促進腦功能恢復[10]。

急性一氧化碳中毒所致遲發(fā)性腦病歸屬于祖國醫(yī)學“癡呆”、“癲狂”、“健忘”等范疇，現(xiàn)代中醫(yī)認為，一氧化碳為穢濁毒氣，日久余毒未清，傷及氣血，閉阻脈絡，導致腦部失去氣血充養(yǎng)，清竅不榮，引發(fā)神志異常[11]。本病關(guān)鍵病機在于氣滯血瘀、竅絡痹阻，故在臨床治療中應強調(diào)活血化瘀、培補正氣和扶正祛邪[12]。本研究所用補陽回神散方中當歸活血補血；黃芪補氣固表、托瘡生??；白術(shù)健脾益氣、燥濕利水；川芎活血祛瘀、行氣開郁；五味子益氣生津、收斂固澀；丹參祛瘀止痛、活血調(diào)經(jīng)、養(yǎng)血安神；山藥補脾養(yǎng)胃、生津益肺；石菖蒲開竅醒神、行氣消脹；遠志寧心安神、消散癰腫；地龍清熱息風、通經(jīng)活絡；僵蠶祛風止痛、化痰散結(jié)；甘草補脾益氣、調(diào)和諸藥；諸藥合用，具有活血補氣、通絡祛瘀、清心養(yǎng)腦的作用[13]?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃芪中活性成分以多糖、黃酮、三萜為主，不僅能調(diào)節(jié)免疫功能，抗自由基損傷，抗氧化，有利于缺血損傷組織修復，促進新生血管生成，保護內(nèi)皮細胞，降低微血管通透性，還能提高紅細胞變形能力，改善腦部血液供應，發(fā)揮腦保護作用[14]；丹參所含丹參酚酸、丹參酮等化學成分，具有明顯抗血小板聚集作用，能有效抑制磷酸二酯酶，還可以起到抗氧化損傷、改善微循環(huán)等藥理功效[15]。

本研究結(jié)果如下，研究組治療后臨床治療總有效率88.37%顯著高于對照組67.44%；研究組治療后MMSE評分、Barthel指數(shù)評分和血清SOD水平均顯著高于對照組；同時研究組治療后血清CRP、IL-1β、IFN-γ和MDA水平均顯著低于對照組。提示對于急性一氧化碳中毒所致遲發(fā)性腦病患者給予補陽回神散配合大劑量納洛酮治療，能明顯提高臨床治療總有效率，增加MMSE評分和Barthel指數(shù)評分，降低血清CRP、IL-1β、IFN-γ水平，改善血清SOD、MDA水平。

綜上所述，補陽回神散配合大劑量納洛酮治療急性一氧化碳中毒所致遲發(fā)性腦病，療效確切，同時能明顯提高患者認知功能和日常生活能力，減輕機體炎性反應和氧化應激損傷。