肺血管阻力對左心衰竭患者植入埋藏式心臟復律除顫器后室性心律失常事件的預測價值

陳灝璟，張娟，潘昌，胡作英，張航

慢性心力衰竭（心衰）是許多心血管疾病的終末階段。國外研究顯示，人群中慢性心衰的發(fā)病率為1.5%～2.0%，在65歲以上人群中達6%～10%[1]。半個多世紀前，美國的Framingham研究表明，慢性心衰患者中心臟驟停的發(fā)生率是普通人群的6～9倍，慢性心衰明顯增加心臟性猝死和全因死亡風險[2]。臨床研究證實，埋藏式心臟復律除顫器（ICD）和心臟再同步治療除顫器（CRT-D）可顯著降低這類患者的住院率和死亡率[3-5]，因此被指南推薦為大部分左心室射血分數(shù)（LVEF）顯著降低心衰患者的Ⅰ類適應證。

有研究顯示，LVEF降低心衰患者中肺動脈高壓的發(fā)生率為40%～75%[6]。肺動脈收縮壓（PASP）升高是慢性心衰患者預后的獨立危險因素，對全因死亡和心血管死亡均有預測價值[7]。

目前，肺血管阻力（PVR）對心衰患者室性心律失常的預測作用尚不明確。此外，對于可能從ICD治療中獲益的心衰患者來說，PVR對其預后的預測價值也不清楚。本研究旨在評估PVR對因左心衰竭植入ICD患者室性心動過速（室速）以及因心衰再住院或全因死亡的復合終點事件的預測價值。

1 資料與方法

研究對象：入選2010-01至2016-12期間在南京市第一醫(yī)院因左心衰竭植入ICD或CRT-D的患者共122例，其植入標準基于ICD或CRT-D的一級預防和二級預防[8]。所有患者在手術前接受最優(yōu)的藥物治療。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核，所有患者均知情并簽署同意書。

超聲心動圖檢查：所有患者在植入裝置前行右心及常規(guī)左心超聲心動圖檢查，具體方法參照美國超聲心動圖學會（ASE）2010年推薦的超聲心動圖評估右心功能指南[9]，常規(guī)測量主動脈內徑（AOD）、升主動脈內徑（AAO）、肺動脈內徑（RPA）、心尖四腔心切面右心室（RVD）左右徑、心尖四腔心切面右心房左右徑（RAL）及上下徑（RAT）、四腔心切面右心房面積（RAA）、三尖瓣環(huán)位移（TAPSE）、二維面積變化分數(shù)（FAC）、三尖瓣血流多普勒速度（E、A、E/A、DT）、三尖瓣環(huán)組織多普勒速度（e’、a’）、左心房前后徑（LAD）、左心室舒張期前后徑（LVDd）、左心室收縮期前后徑（LVDs）、室間隔舒張末期厚度（IVSd）、左心室舒張末期后壁厚度（LVPWd）、縮短分數(shù)（FS）、每搏輸出量（SV）、心排血量（CO）、LVEF。同時，利用三尖瓣反流（TR）速度法測定PASP[PASP≈右心室收縮壓（RVSP）=三尖瓣反流最大壓差（△P）+右心房收縮壓 (RASP)=4×三尖瓣最大反流速度（V2）+RASP]；利用肺動脈反流（PR）速度法測定肺動脈平均壓[mPAP，mPAP＝4×舒張早期肺動脈反流峰值速度（V2peakPR）]和肺動脈舒張末期壓力[PAEDP，PAEDP＝4×舒張末期肺動脈反流速度（PREDV）2+ 右心房壓力（RAP）]；利用三尖瓣反流峰值速度與右室流出道時間流速積分比（TRV/TVIRVOT）的方法來測定 PVR[PVR=TRV（m/s）/TVIRVOT（cm）×10+0.16]。

起搏器程控：在植入設備后，對設備功能進行了完整的評估，依據(jù)2015 美國心律學會/歐洲心律學會/亞太心律學會/拉美心臟起搏與電生理協(xié)會埋藏式心臟復律除顫器程控及測試優(yōu)化專家共識[10]對所有患者進行參數(shù)設置，具體如下：（1）起搏模式及頻率設置：根據(jù)是否存在心動過緩起搏適應證選擇起搏模式；對于CRT-D再同步起搏比例提升至98%以上；使用自動優(yōu)化AV/VV間期功能；（2）心動過速檢測設置：對于一級預防患者，將識別頻率程控至200次/min，對于二級預防患者，檢測頻率提高至低于記錄到的VT頻率10～20次/min且不低于188次/min；將室上性心動過速鑒別診斷頻率區(qū)間至至少200次/min；關閉SVT鑒別診斷超時功能；預先開啟T波過感知識別功能；開啟導線故障的早期預警功能；（3）心動過速治療設置：所有患者都設定了抗心動過速（ATP）治療的室速檢測區(qū)，Burst模式優(yōu)先，ATP刺激數(shù)至少8個；將心室顫動的初始電擊能量設置為最大除顫能量。

術后隨訪和觀察指標：術后進行心律失常、心衰、基礎病的常規(guī)治療，采用門診及住院復查的方式于術后1、3個月及之后每隔6個月進行臨床評估和器械隨訪，搜集隨訪資料。評估心律失常的識別和治療情況，根據(jù)ICD工作情況及室速事件發(fā)生調整ICD各項參數(shù)，若發(fā)生電擊等ICD治療事件及時就醫(yī)。所有ICD/CRT-D程控結果由至少兩位不同的電生理?？漆t(yī)師進行閱讀判斷，確認器械診斷是否準確，治療是否及時、有效，并根據(jù)檢查結果給予適當調整。觀察終點：主要終點為患者因室速接受ICD恰當治療，ICD恰當治療被定義為患者發(fā)生室速或心室顫動后接受的ATP或電擊治療；次要終點為隨訪期間患者因心衰再住院或全因死亡。

統(tǒng)計學方法：采用SPSS20.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料采用±s表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料采用例數(shù)（%）表示，組間比較采用卡方檢驗和精確概率fisher檢驗，Cox回歸分析發(fā)生室速的獨立危險因素；Kaplan-Meier對ICD患者室速發(fā)生率進行估計，組間比較采用Log-rank檢驗，P＜0.05被認為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

122例患者的基線特征：共入選左心衰竭患者122例，其中男性97例，女性25例，平均年齡（63±8）歲；缺血性心肌病40例（32.8%），非缺血性心肌病82例（67.2%）；平均紐約心臟協(xié)會（NYHA）心功能分級（2.9±0.5）級，平均LVEF（29.6±8.1）%；植入ICD 55例（45.1%），植入CRT-D 67例（54.9%）；一級預防74例（60.7%），二級預防48例（39.3%）；隨訪期間，應用螺內酯、血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、β受體阻滯劑、胺碘酮的患者分別有71例（58.2%）、97例（79.5%）、83例（68%）、27例（22.1%）。

122例患者的超聲心動圖主要參數(shù)：所有患者術前行超聲心動圖檢查，測得平均LAD（49.1±9.2）mm，LVDd（62.9±11.6）mm，LVDs（50.7±13.7）mm，RAL（60.2±13.4）mm，RAT（54.4±10.5）mm，RAA（19.27±19.0）cm2，RVD（29.6±4.2）mm，PASP（45.1±15.3）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），PADP（18.4±5.1）mmHg，mPAP（27.4±14.6）mmHg，CO（2.9±1.7）L/min，PVR（2.6±0.8）WUs；三尖瓣反流：輕度16例（13.1%），中度93例（76.3%），重度13例（10.6%）；TAPSE（12.1±2.6）mm。

左心衰竭患者植入ICD后主要終點事件發(fā)生情況及預測因素分析：所有患者平均隨訪4.2年，36例（29.5%）患者記錄到121次ICD恰當治療，其中ATP治療32例（26.3%）共72次，電擊治療16例（13.1%）共39次。將發(fā)生和未發(fā)生主要終點事件的患者基線臨床資料進行比較后發(fā)現(xiàn)，兩類患者在一級或二級預防、PASP、PVR及TAPSE之間差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05，表1）。單因素Cox回歸分析提示，一級或二級預防（HR=3.550， 95%CI: 1.950～5.650， P＜0.01）、PVR（HR=3.170， 95%CI: 1.406～7.160， P＜0.01）與心衰患者出現(xiàn)室速并接受ICD恰當治療顯著相關；進一步多因素分析表明，PVR是心衰患者出現(xiàn)室速并接受ICD恰當治療的獨立危險因素（HR=1.630， 95% CI: 1.170～2.010，P＜0.01），見表 2。

表1 發(fā)生和未發(fā)生主要終點事件的患者基線臨床資料比較（±s）

表1 發(fā)生和未發(fā)生主要終點事件的患者基線臨床資料比較（±s）

注：CRT-D：心臟再同步治療除顫器；ICD：埋藏式心臟復律除顫器；ACEI：血管緊張素轉換酶抑制劑；ARB：血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。主要終點：出現(xiàn)室性心動過速并接受ICD恰當治療。1 mmHg=0.133 kPa

年齡 (歲) 62.1±14.1 63.9±10.4 0.485肺血管阻力 (WUs) 3.1±0.9 2.4±0.7 ＜0.001

表2 左心衰竭患者植入ICD后主要終點事件預測因素的Cox回歸分析結果

不同PVR左心衰竭患者植入ICD后主要終點事件發(fā)生率比較（圖1）：在PVR≥2.5 WUs的患者中，28例（45.2%）出現(xiàn)室速并接受ICD恰當治療，而在PVR＜2.5 WUs的患者中，僅有8例（13.3%）出現(xiàn)室速并接受ICD恰當治療（P＜0.01）；Kaplan-Meier分析顯示，PVR≥2.5 WUs的患者植入ICD后主要終點事件的發(fā)生率明顯高于PVR＜2.5 WUs的患者（P=0.002）。

圖1 不同肺血管阻力左心衰竭患者植入ICD后主要終點事件發(fā)生率比較

左心衰竭患者植入ICD后次要終點事件發(fā)生情況及預測因素分析：隨訪期間，122例患者中因心衰再住院或全因死亡的患者有31例；其中心衰再住院29例（23.7%），共住院31次；死亡18例（14.7%），因心衰死亡6例，猝死4例（1例惡性心律失常、1例肺栓塞、2例原因不明），心肌梗死1例，腦血管意外3例，肺部感染3例，腫瘤1例。將發(fā)生與未發(fā)生次要終點事件的患者的基線臨床資料進行比較后發(fā)現(xiàn)，兩者的PASP和PVR差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.001，表3）。Cox單因素和多因素回歸分析均提示，PVR高是心衰患者次要終點事件的獨立預測因素(單因素分析：HR=3.140， 95% CI: 1.536～3.134， P=0.007；多因素分析：HR=2.030， 95% CI: 1.210～3.120，P＜0.01），見表4。

不同PVR左心衰竭患者植入ICD后次要終點事件發(fā)生率比較（圖2）：在PVR≥2.5 WUs的患者中，24例（38.7%）死亡或因心衰再住院，而在PVR＜2.5 WUs的患者中，僅7例（11.7%）死亡或因心衰再住院（P＜0.01）。Kaplan-Meier分析顯示，PVR≥2.5 WUs的患者中次要終點事件的發(fā)生率顯著高于PVR＜2.5 WUs的患者（P＜0.05）。

表3 發(fā)生和未發(fā)生次要終點事件的患者基線臨床資料比較（±s）

表3 發(fā)生和未發(fā)生次要終點事件的患者基線臨床資料比較（±s）

注：CRT-D：心臟再同步治療除顫器；ICD：埋藏式心臟復律除顫器；ACEI：血管緊張素轉換酶抑制劑；ARB：血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。次要終點：因心力衰竭再住院或全因死亡的復合終點。1 mmHg=0.133 kPa

年齡(歲) 63.7±13.7 63.4±13.4 0.912肺血管阻力 (WUs) 3.3±1.0 2.4±0.6 ＜0.001

表4 左心衰竭患者植入ICD后次要終點事件預測因素的Cox回歸分析結果

圖2 不同肺血管阻力左心衰竭患者植入ICD后次要終點事件發(fā)生率比較

3 討論

PVR是反映肺循環(huán)血流動力學和肺血管結構改變程度的重要指標。本研究觀察了PVR與因左心衰竭植入ICD的患者室性心律失常的關系，結果顯示，PVR升高不僅是慢性心衰患者出現(xiàn)室速并接受ICD恰當治療的獨立危險因素，還是心衰患者植入ICDCRT-D后因心衰再住院或全因死亡的獨立預測因子。

在LVEF下降的左心衰竭患者中，由于其左心室舒張末期壓力增高，肺靜脈壓增大，肺靜脈充血，引起淤血性肺動脈重構，包括內膜纖維化及新生內膜和中膜增厚、小動脈機化[11]，跨肺壓力階差增高，誘發(fā)肺動脈收縮，導致PVR增高，稱為“毛細血管前和后混合性肺動脈高壓”[12]。和PVR正常的肺動脈高壓患者相比，混合性肺動脈高壓由于肺動脈結構和功能本身發(fā)生的主動性改變參與了肺動脈壓力的升高[13]，因此PVR升高更顯著，預后更差[6]。PVR升高進一步導致左心室前負荷過度下降，使得LVEF進一步惡化。肺動脈壓力升高導致右心室后負荷增加，加重慢性心衰患者右心室重構，引起右心功能不可逆損害，最終導致左心、右心功能衰竭[14，15]。在腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活、電解質失衡及離子通道改變、機械-電反饋等多種機制的參與下，進一步導致慢性心衰患者室性心律失常發(fā)生風險增加[16，17]。

ICD用于識別并治療室速。我們發(fā)現(xiàn)，PVR升高是心衰患者出現(xiàn)室速并接受ICD恰當治療的獨立危險因素，提示高PVR患者發(fā)生室速的可能性更大，植入ICD后接受ICD恰當治療的幾率更大，患者的生存獲益更高。值得注意的是，主要終點的多因素分析顯示，一級/二級預防的P值恰為0.05，提示一級/二級預防與心衰患者發(fā)生室速并接受ICD恰當治療間的差異邊緣顯著。這提示我們在以后的研究中可以進一步以一級或二級預防患者為樣本分別進行分析，或增加樣本量，來進一步評估一級/二級預防和慢性心衰患者室性心律失常發(fā)生的相關性。

有研究表明，PVR水平與心衰患者心室重構和心衰死亡顯著相關；PVR越高，因心衰住院及全因死亡的風險越大[18，19]。Tatebe等[20]在一項觀察性研究中納入了158例慢性心衰導致肺動脈高壓的患者，平均隨訪2.6年后發(fā)現(xiàn)， PVR越高、跨肺壓力階差越大，死亡率越高。有研究提示，PVR升高是慢性心衰患者死亡的獨立預測因素[21]。本研究利用Cox單因素和多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，PVR升高為植入ICD或CRT-D的心衰患者因心衰再住院和全因死亡復合終點事件的獨立預測因素，提示高PVR患者ICD植入術后因心衰再住院和全因死亡的風險增加。此外，本研究共記錄到全因死亡患者18例（14.7%），僅3例患者接受至少一次ICD電擊治療，說明ICD電擊和死亡并無明顯關聯(lián)，接受ICD電擊治療并不增加死亡風險。

右心導管檢查是診斷肺動脈高壓的金標準，但目前研究多采用多普勒超聲心動圖作為診斷肺動脈高壓的方法，而國內外肺動脈高壓超聲心動圖的診斷標準尚未統(tǒng)一，所以這類研究受到超聲心動圖估測PASP準確性的限制[7]。在本研究中，我們采用Abbas等[22]推薦的方法定量分析左心衰竭患者的PVR；根據(jù)相關指南[9]規(guī)定，本法對于PVR不超過8 WUs者，與心導管所測值相關性良好；在本研究中PVR最高者僅5.7 WUs，因此準確性較高。本研究中Kaplan-Meier分析顯示，PVR≥2.5 WUs的患者植入ICD后發(fā)生室速并接受ICD恰當治療以及因心衰再住院或全因死亡的發(fā)生率均顯著高于PVR＜2.5 WUs患者，提示PVR為2.5 WUs可能是慢性心衰患者植入ICD后室速等高危事件發(fā)生風險高低的判定截點。因此，高PVR患者植入ICD獲益更大，監(jiān)測PVR對ICD植入后室速的發(fā)生及患者的長期預后有一定的預測價值。

本研究的局限性：（1）樣本量較小，需進一步積累病例對研究結果進行驗證；（2）本研究僅用多普勒超聲心動圖估測患者PVR水平，期待以后開展多中心、大樣本的臨床試驗，用右心導管檢查進一步測量患者的PVR水平，來檢驗多普勒超聲心動圖對PVR水平的測量準確性。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)，高PVR的慢性心衰患者植入ICD后發(fā)生室速并接受ICD恰當治療的幾率更大，因心衰再住院和全因死亡的風險更高。利用術前多普勒超聲心動圖檢測慢性心衰患者的PVR，可以更精確地對接受ICD治療的患者進行危險分層，因此具有重要的臨床意義。