圍絕經(jīng)期婦女咽喉反流性疾病的治療探索

孫艷 陳凱 余祝英 葉遠(yuǎn)航

梅州市人民醫(yī)院1耳鼻喉一科，2婦科（廣東梅州514031）

咽喉反流性疾?。╨aryngopharyngeal reflex dis?ease，LPRD）是耳鼻咽喉頭頸外科的常見疾病，指胃內(nèi)容物反流到食管括約肌以上部位，引起一系列癥狀和體征的總稱。因其癥狀和體征缺乏特異性，國內(nèi)外尚無統(tǒng)一的診斷和治療標(biāo)準(zhǔn)。抑酸治療是咽喉反流治療上最常用的內(nèi)科治療策略。國際上抗反流的首選藥物為質(zhì)子泵抑制劑（PPI），其他藥物包括H2受體阻滯劑、促胃動(dòng)力藥、胃黏膜保護(hù)劑及抗抑郁藥等，其中PPI目前是臨床上治療咽喉反流性疾病的一線用藥［1］。圍絕經(jīng)期是指女性卵巢功能從旺盛狀態(tài)逐漸衰退至完全消失的過渡時(shí)期，多發(fā)生于45～55歲，大多數(shù)婦女都可以出現(xiàn)輕重不一的癥狀。常見的臨床表現(xiàn)主要有月經(jīng)周期的改變，血管舒縮癥狀如潮熱、出汗，精神神經(jīng)癥狀等并發(fā)癥。目前主要的治療方法是激素補(bǔ)充療法，在卵巢功能開始衰退并出現(xiàn)相關(guān)癥狀即可開始使用?？她g蒙是雌、孕激素周期序貫制劑，為目前國際上推薦使用的復(fù)方制劑之一［2］。本文觀察了克齡蒙聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑治療圍絕經(jīng)期婦女反流性咽炎的臨床療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年1月至2018年2月因反流性咽炎就診于梅州市人民醫(yī)院的圍絕經(jīng)期婦女90例作為研究對(duì)象。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡45～55歲婦女，出現(xiàn)月經(jīng)周期的改變，包括月經(jīng)周期延長、周期不規(guī)則或者月經(jīng)停止；間斷出現(xiàn)潮熱、出汗癥狀，伴或不伴精神神經(jīng)癥狀如焦慮、緊張、抑郁等。（2）主訴咽干、咽痛、聲嘶、頻繁清嗓、咽喉部痰多、鼻涕倒流、咽喉部異物感、窒息感、吞咽困難等咽喉食管相關(guān)癥狀。（3）完善電子鼻咽喉鏡檢查見：聲帶充血和（或）水腫、喉室變淺或消失、喉部黏膜彌漫性充血和（或）水腫、假聲帶溝、杓間區(qū)黏膜增生、接觸性潰瘍或肉芽腫、喉后部炎、喉狹窄、喉內(nèi)黏稠黏液附著、咽部淋巴濾泡增生。（4）反流癥狀指數(shù)評(píng)分量表（RSI）＞13分和（或）反流體征評(píng)分量表（RFS）＞7分［1］。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）懷孕期及哺乳期婦女。（2）糖尿病、肝功能異常及卟啉癥患者。（3）曾確診或懷疑的子宮內(nèi)膜增生。（4）確診為反流性食管炎、上消化道潰瘍或腫瘤的患者。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均對(duì)用藥方案表示接受，簽字同意參與藥物療效觀察研究。使用隨機(jī)數(shù)表法將患者分為研究組和對(duì)照組。研究組45例，平均年齡（50.01±3.34）歲，平均體質(zhì)指數(shù)（20.689± 1.626）kg/m2；對(duì)照組45例，平均年齡（50.00±3.33）歲，平均體質(zhì)指數(shù)（21.001±1.537）kg/m2，兩組一般情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 研究方法

1.2.1 入選前準(zhǔn)備 予患者完善血、尿常規(guī)、肝腎功能、婦科B超、乳腺彩超、婦科體格檢查，均未見明顯異常；予患者完善電子鼻咽喉鏡檢查及電子胃鏡檢查，排除咽喉部及消化道腫瘤性病變。

1.2.2 治療方法 對(duì)照組（PPI組）：給予奧美拉唑腸溶片（生產(chǎn)企業(yè)：阿斯利康制藥有限公司，規(guī)格：20 mg× 7片/盒，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字J20080097）飯前30 min服用，20 mg/次，2次/d，持續(xù)4周。研究組（PPI+HRT組）：在對(duì)照組用藥基礎(chǔ)上，給予克齡蒙片［生產(chǎn)企業(yè)：Schering SA，規(guī)格：11片戊酸雌二醇（2 ms/片）和10片戊酸雌二醇（2 mg/片）＋醋酸環(huán)丙孕酮（1 ms/片），批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字J20030112］口服，連用3周后停用1周，持續(xù)4周。

表1 反流癥狀指數(shù)評(píng)分量表（RSI）Tab.1 Reflux Symptom Index

1.2.3 評(píng)分方法 每位患者的反流癥狀指數(shù)評(píng)分量表（RSI）的結(jié)果由2名經(jīng)培訓(xùn)的高年資主治醫(yī)師各自通過交談、問診的方式進(jìn)行獨(dú)立評(píng)估；反流體征評(píng)分量表（RFS）的結(jié)果由上述2名醫(yī)師及1名高年資主任醫(yī)師通過電子鼻咽喉鏡檢查后進(jìn)行共同討論及評(píng)估。見表1、2。

1.2.4 血清胃蛋白酶原檢測(cè) 入選后囑所有患者停用質(zhì)子泵抑制劑類藥物、胃黏膜保護(hù)劑及促胃動(dòng)力藥物2周，清晨空腹抽取靜脈血10 mL，使用胃蛋白酶原1/胃蛋白酶原2定量測(cè)定試劑盒（流式熒光發(fā)光法）進(jìn)行測(cè)定。產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)：YZB/滬6595?40?2016。血清蛋白酶原Ⅰ（PGⅠ）參考值范圍70～200 μg/L；血清蛋白酶原Ⅱ（PGⅡ）參考值范圍0～20 μg/L。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 23.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩組研究對(duì)象組間差異及組內(nèi)差異符合正態(tài)分布，組間差異使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)差異使用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。P＜0.05時(shí)認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 RSI和RFS治療前后結(jié)果比較 見表3。

2.2 血清胃蛋白酶治療前后結(jié)果比較 治療前對(duì)照組及研究組患者的RSI、RFS評(píng)分及PGⅠ、PGⅡ檢測(cè)結(jié)果比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組患者的RFS評(píng)分及PGⅠ、PGⅡ檢測(cè)結(jié)果比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），RSI評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者RSI、RFS評(píng)分及PGⅠ、PGⅡ檢測(cè)結(jié)果治療前后比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

2.3 治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng) 研究組患者出現(xiàn)睡眠質(zhì)量下降1例，食欲較差有1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.4%；對(duì)照組出現(xiàn)便秘1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為2.2%，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.557，P=0.345）。其余患者均未訴不良反應(yīng)的發(fā)生。

表2 反流體征評(píng)分量表Tab.2 Reflux finding score

表3 兩組患者RSI和RFS治療前后結(jié)果變化Tab.3 Comparion of RSI and RSI before and after treatment between the groups ±s

表3 兩組患者RSI和RFS治療前后結(jié)果變化Tab.3 Comparion of RSI and RSI before and after treatment between the groups ±s

組別對(duì)照組研究組t值P值例數(shù)45 45 RSI治療前21.800±5.298 22.600±4.960 0.952 0.344治療后18.044±5.693 14.689±4.762 3.199 0.007 t值8.878 37.602 P值0.000 0.000 RFS治療前13.933±4.245 13.289±3.708 0.767 0.445治療后12.444±4.031 10.733±3.816 1.469 0.145 t值12.251 21.076 P值0.000 0.000

表4 兩組患者血清胃蛋白酶治療前后檢測(cè)結(jié)果變化Tab.4 Comparion of the serum pepsinogen level before and after treatment between the groups ±s

表4 兩組患者血清胃蛋白酶治療前后檢測(cè)結(jié)果變化Tab.4 Comparion of the serum pepsinogen level before and after treatment between the groups ±s

組別對(duì)照組研究組t值P值例數(shù)45 45 PGⅠ（μg/L）治療前150.539±29.974 152.761±29.649 0.354 0.725治療后127.379±30.251 121.580±26.223 0.972 0.334 t值9.581 24.122 P值0.000 0.000 PGⅡ（μg/L）治療前13.933±4.245 13.289±3.708 0.738 0.463治療后12.444±4.031 10.733±3.816 0.203 0.839 t值17.927 16.005 P值0.000 0.000

3 討論

咽喉反流性疾病是耳鼻咽喉頭頸外科常見疾病之一，其癥狀和體征無特異性，國內(nèi)外尚缺乏統(tǒng)一的診斷和治療標(biāo)準(zhǔn)。目前認(rèn)為咽喉反流性疾病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是24 h喉咽部pH檢測(cè)，各類pH監(jiān)測(cè)作為客觀診斷方法也已經(jīng)應(yīng)用于臨床。但因?yàn)槠錇橛袆?chuàng)檢查，國際診療流程中并未將其作為診斷必查項(xiàng)目［1］。RSI和RFS在國際范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用于咽喉反流性疾病的篩查，其具有簡單、方便、經(jīng)濟(jì)的特點(diǎn)［3?4］，尤其適用于經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)及基層醫(yī)院。若RSI＞13分和（或）RFS＞7分，可診斷為疑似咽喉反流性疾病。胃蛋白酶原是本研究中的另一項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)，其主要由主細(xì)胞及黏液細(xì)胞分泌，分為PGⅠ和PGⅡ兩種亞型，在胃酸的作用下被激活成胃蛋白酶，是胃液的重要組成部分。其主要作用于蛋白質(zhì)和多肽分子中含酪氨酸和苯丙氨酸的肽鍵上，可以反映胃體黏膜泌酸功能［5］。同時(shí)，國外有多中心研究表明，血清胃蛋白酶原的水平可以反映患者過去是否感染過幽門螺旋桿菌，同時(shí)也可以作為是否需要進(jìn)一步行上消化道內(nèi)窺鏡檢查的指標(biāo)之一［6］。2015年咽喉反流性疾病診斷和治療專家共識(shí)中，參考中國胃食管反流病專家共識(shí)意見、國際上咽喉反流性疾病的診斷和治療流程中PPI試驗(yàn)時(shí)間以及中國國情、患者的依從性，建議進(jìn)行PPI試驗(yàn)性治療時(shí)間為8周。臨床上主要使用PPI為一線用藥，推薦方法為標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI，每天2次，飯前30～60 min使用。目前，國際國內(nèi)對(duì)于咽喉反流性疾病治療后療效的評(píng)估主要依靠患者癥狀的嚴(yán)重程度［1］。

婦女圍絕經(jīng)期包括絕經(jīng)過渡期和絕經(jīng)后期，多發(fā)生于45～55歲。因其體內(nèi)雌性激素的異常，常出現(xiàn)如潮熱、出汗癥狀，伴或不伴精神神經(jīng)癥狀如焦慮、緊張、抑郁等。20世紀(jì)90年代，圍絕經(jīng)期婦女因其頻發(fā)的植物神經(jīng)癥狀，抑郁、焦慮等問題已經(jīng)得到了重視，隨著經(jīng)濟(jì)文化水平的發(fā)展，對(duì)于圍絕經(jīng)期婦女焦慮、抑郁的研究和治療越發(fā)引起醫(yī)療界的關(guān)注［7-8］。有研究表明，口服補(bǔ)充雌激素，對(duì)比經(jīng)皮吸收雌激素及安慰劑在改善情緒方面有較好的效果。該機(jī)制可能為雌激素通過血小板及神經(jīng)元改變5?羥色胺在腦組織中的含量，影響情緒的狀態(tài)［9］。近年來也有研究表明，激素補(bǔ)充療法可以明顯改善圍絕經(jīng)期婦女生活質(zhì)量，降低抑郁情緒［10］?？她g蒙是廣泛應(yīng)用于臨床的圍絕經(jīng)期激素補(bǔ)充治療的復(fù)方制劑，由11片戊酸雌二醇（2 ms/片）和10片戊酸雌二醇（2 mg/片）＋醋酸環(huán)丙孕酮（1 ms/片）組成。

本研究結(jié)果顯示，針對(duì)具有圍絕經(jīng)期癥狀且診斷為咽喉反流性疾病的適齡婦女，使用克齡蒙結(jié)合質(zhì)子泵抑制劑治療可以較好地降低RSI評(píng)分，其咽喉反流癥狀明顯改善，與單純使用PPI相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但從4周后電子鼻咽喉鏡檢查結(jié)果及血清胃蛋白酶水平來看，HRT+PPI治療組與PPI治療組的RFS評(píng)分結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這說明咽喉反流性疾病癥狀的改善可能早于其體征的改善。同時(shí)，兩組患者在治療后的血清胃蛋白酶原水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這在一定程度上反映激素補(bǔ)充療法不影響PPI的療效。有研究表明，RSI評(píng)分及RFS評(píng)分之間不存在相關(guān)性，同時(shí)國外也有研究指出，RSI及RFS評(píng)分在規(guī)范的PPI治療早期下降不明顯，在治療第2個(gè)月結(jié)束時(shí)上述評(píng)分開始顯著下降［12］。而本研究的兩組患者RSI、RFS評(píng)分及血清胃蛋白酶原（PGⅠ、PGⅡ）水平在治療4周后即出現(xiàn)了顯著改變，這提示處于圍絕經(jīng)期的婦女咽喉反流性疾病的發(fā)病機(jī)制與普通人群可能存在一定的區(qū)別。有研究表明，緊張、焦慮、敏感的情緒可能導(dǎo)致RSI評(píng)分增高，建議在臨床工作中對(duì)LPR患者進(jìn)行焦慮狀態(tài)的評(píng)定［13］。而圍絕經(jīng)期女性因其體內(nèi)激素水平的改變，即使軀體上沒有器質(zhì)性病變，也可能出現(xiàn)諸多類似咽喉反流等咽喉部不適的癥狀。咽喉反流性疾病的治療是一個(gè)漫長的過程，除了藥物治療，其生活作息、飲食習(xí)慣、情緒狀態(tài)都可能影響整個(gè)治療的結(jié)果。本研究旨在通過激素補(bǔ)充治療，消除因激素水平改變導(dǎo)致的各種植物神經(jīng)癥狀，從而進(jìn)一步改善咽喉反流情況。有研究表明，使用抗抑郁藥物可以顯著提高圍絕經(jīng)期婦女腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的水平，從而改善圍絕經(jīng)期婦女的抑郁焦慮癥狀［14］。這提示我們?cè)谖磥淼闹委煼桨钢?，可以進(jìn)一步研究圍絕經(jīng)期婦女的精神狀態(tài)，針對(duì)合并抑郁狀態(tài)的患者考慮加用抗抑郁藥物。咽喉反流癥狀的顯著改善，這使聯(lián)合治療組患者在后續(xù)治療中的依從性也較對(duì)照組高，對(duì)于咽喉反流性疾病治療本身也大有裨益。在未來的研究中，可以考慮進(jìn)一步對(duì)患者進(jìn)行卵泡刺激素及雌二醇的檢測(cè)，對(duì)上述激素與RSI、RFS、血清胃蛋白酶原水平的相關(guān)性進(jìn)行研究，以期可以通過進(jìn)一步調(diào)節(jié)體內(nèi)雌激素含量來更好地降低RSI評(píng)分；同時(shí)將增加更加客觀的監(jiān)測(cè)指標(biāo)如24 h喉咽部pH檢測(cè)，延長觀測(cè)時(shí)間，以期對(duì)圍絕經(jīng)期婦女制定更加有效的咽喉反流性疾病診治方案。