慢性腎臟病伴高尿酸血癥治療的研究進(jìn)展

留寅清　楊曼瑾　朱玲玲　范博君

【摘 要】高尿酸血癥是慢性腎臟病減退的重要表現(xiàn)之一，但高尿酸血癥對(duì)于CKD的發(fā)生、發(fā)展起著促進(jìn)的作用，但是否需要干預(yù)慢性腎臟病伴高尿酸血癥是近幾年來腎臟病專家爭(zhēng)論的熱點(diǎn)，本文收集近年來的研究就對(duì)此作一綜述如下。

【關(guān)鍵詞】尿酸；慢性腎臟??；治療

【中圖分類號(hào)】R692 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B 【文章編號(hào)】1005-0019（2018）04--01

1 慢性腎臟病與高尿酸血癥

慢性腎臟病（CKD）伴腎功能不全是產(chǎn)生繼發(fā)性高尿酸血癥的最常見病，與腎臟疾病的進(jìn)展顯著相關(guān)，其產(chǎn)生高尿酸血癥的原因往往是由于腎小球?yàn)V過率下降和腎小管排泄尿酸的能力降低引起的。高尿酸血癥造成腎臟超負(fù)荷排泄尿酸，腎小管管腔和尿液中尿酸濃度增高又對(duì)腎臟造成明顯損害。近年來有關(guān)研究表明CKD患者伴高尿酸血癥造成腎臟損傷的機(jī)制如下：1.尿酸對(duì)血管平滑肌的作用 2.尿酸能夠引起單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）的產(chǎn)生 3.尿酸激活腎臟炎癥反應(yīng) 4.高尿酸血癥對(duì)RAS作用 5.CKD時(shí)影響尿酸代謝藥物。

2 流行性病學(xué)現(xiàn)狀

流行病學(xué)研究證實(shí)了血尿酸與腎病進(jìn)展的相關(guān)性。在規(guī)模最大的一項(xiàng)研究中，血尿酸水平最高的患者患CKD的風(fēng)險(xiǎn)是尿酸正?；颊叩?.14倍[1]。Obermayr等[2]報(bào)道的數(shù)據(jù)顯示，血尿酸每升高119.0μmol/L，腎功能減退的風(fēng)險(xiǎn)增加1.69倍，當(dāng)血尿酸高至535.7μmol/L以上時(shí)，患CKD的風(fēng)險(xiǎn)將增加近3倍，其危險(xiǎn)系數(shù)僅次于尿蛋白水平和Ⅱ級(jí)高血壓。同樣，在人群動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)性試驗(yàn)中，血尿酸每增長(zhǎng)59.5μmol/L導(dǎo)致患CKD的風(fēng)險(xiǎn)增加7%-11%[3]。而在更早期，Okinawa健康中心針對(duì)6403例參與者的調(diào)查研究中發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平高于476.2μmol/L的男性患CKD的風(fēng)險(xiǎn)增加了3倍，女性則增加高達(dá)10倍以上[4]。目前高尿酸血癥已成為腎臟疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]。2009年Madero等研究顯示，在并發(fā)高尿酸血癥的CKD3-4期患者，血尿酸每升高59.5μmol/L （1 mg/d1），心血管并發(fā)癥病死率即增高16%，全因死亡率增高17%[6]。但仍需要大樣本的臨床隨機(jī)對(duì)照研究，來證實(shí)這一現(xiàn)狀。

3 慢性腎臟病伴高尿酸血癥的治療

3.1 一般性措施

合理飲食減少尿酸的來源；適量飲水，使尿量增加有利尿酸的排泄，防止尿液濃縮和結(jié)石形成；堿化尿液，口服碳酸氫鈉或枸櫞酸鈉，使尿pH值保持在6.0—6.5，尿酸在尿液中的溶解性增加，利于尿酸的排出及尿酸結(jié)石溶解。

3.2 西醫(yī)治療慢性腎臟病伴高尿酸血癥

別嘌呤醇作為治療腎功能不全高尿酸血癥一線藥物，治療目標(biāo)：SUA≤6 ms/dl，在Ccr<50ml/min時(shí)推薦使用別嘌呤醇作為降尿酸藥物[7]，Siu等[8]對(duì)54例并發(fā)高尿酸血癥的輕、中度CKD患者進(jìn)行了12個(gè)月的前瞻、隨機(jī)、對(duì)照治療研究，治療組應(yīng)用別嘌呤醇（100～300 mg/d），對(duì)照組僅常規(guī)治療，治療組腎功能惡化或進(jìn)展至終末期腎臟病的患者比例也顯著低于對(duì)照組（16%比46.1%，P=0.015），而且治療安全。這是首次支持對(duì)CKD高尿酸血癥患者進(jìn)行干預(yù)治療的循證醫(yī)學(xué)試驗(yàn)。Goicoechea[9]等將113例并發(fā)高尿酸血癥的3期CKD患者隨機(jī)分成治療組（別嘌呤醇100 mg/d）和對(duì)照組（常規(guī)治療），觀察24個(gè)月，研究結(jié)果提示，對(duì)CKD高尿酸血癥患者進(jìn)行別嘌呤醇治療，可以顯著降低血尿酸、減輕炎性反應(yīng)、延緩腎損害進(jìn)展及減少心血管事件和住院率。其次新型黃嘌呤氧化酶抑制劑 （FX，非布索坦）[10]，是一種新型的黃嘌呤氧化酶抑制劑，藥效優(yōu)于別嘌醇，對(duì)腎功能損傷患者無需調(diào)整劑量[11]，因其剛通過FDA，目前還未在國(guó)內(nèi)臨床上大規(guī)模使用，這兩種都屬于尿酸合成抑制劑，別嘌醇在臨床使用非常普遍，但其量的控制還需要做進(jìn)一步的探討。

丙磺舒[12]對(duì)于CKD高尿酸血癥患者（Ccr>60ml/min）治療效果好，對(duì)于Ccr30～60mL/min的中度CKD患者具有潛在腎毒性、效果不佳，磺吡酮排尿酸作用較丙磺舒強(qiáng)，不良反應(yīng)較小，苯溴馬隆不干擾嘌呤核苷酸代謝，毒性作用輕微，肝腎功能無明顯影響，適用于長(zhǎng)期治療高尿酸血癥。GFR<30 ml/min時(shí)，此類藥物很快失效，不推薦用于腎結(jié)石患者，推薦用于年齡較大患者及多重用藥病人。對(duì)于CKD高尿酸血癥患者（Ccr>ml/min）治療效果好，對(duì)于Ccr30～60ml/min的中度CKD患者具有潛在腎毒性、效果不佳是促進(jìn)尿酸排泄的藥物。

拉布立酶和聚乙二醇尿酸氧化酶兩種，有關(guān)研究證實(shí)拉布立酶可替代別嘌呤醇應(yīng)用于腎衰竭者。聚乙二醇尿酸氧化酶正在進(jìn)行3期臨床試驗(yàn)[13]其是尿酸酶類藥物。氯沙坦、司維拉姆、活性碳類的吸附劑等作為降尿其他助用藥。

3.3 中醫(yī)藥干預(yù)高尿酸血癥

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為高尿酸血癥的病機(jī)或?yàn)橄忍旆A賦不足，脾腎虧虛；或因平素過食海鮮及肥甘厚味，釀生濕熱痰濁，阻滯氣血，血停為瘀，濕聚成痰，痰瘀互結(jié)，復(fù)與外感風(fēng)寒濕熱之邪相合，阻閉經(jīng)絡(luò)而成，病程纏綿，反復(fù)發(fā)作，久病及腎，或加重原有的腎臟虧虛，腎虛邪侵而成淋證，腎虛則腰痛，水泛則致水腫，證屬本虛標(biāo)實(shí)。總之，痰瘀貫穿整個(gè)病程始終。臨床表現(xiàn)看，應(yīng)屬于中醫(yī)學(xué)“痹癥”、“石淋”、“水腫”、“腰痛”、“歷節(jié)”、“痛風(fēng)”和“腎勞”等范疇?！端貑枴り庩?yáng)應(yīng)象大論》曰：“年四十而陰氣自半也，起居衰矣?！薄端貑枴て娌≌摗吩唬骸按巳吮?cái)?shù)食肥美而多肥?！闭f明脾腎虧虛、痰瘀互結(jié)是痛風(fēng)性腎病產(chǎn)生的病理基礎(chǔ)。

臨床治療上主要應(yīng)用泄?jié)犰顫?、活血化瘀中藥?duì)高尿酸血癥所造成的腎臟損害有較好的治療效果，顯示了中醫(yī)藥治療上的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

張漢新[14]認(rèn)為濕熱內(nèi)蘊(yùn)、痰瘀阻絡(luò)是病機(jī)關(guān)鍵，此病機(jī)特點(diǎn)，擬訂四四二合方（四妙散、桃紅四物湯、二陳湯） 治療高尿酸血癥腎病，療效良好。陳茂盛等[15]以清利瘀結(jié)中藥組方（牛膝，黃柏，蒼術(shù)，薏苡仁，土茯苓，萆薢，地龍，桃仁，紅花，澤蘭，車前子），發(fā)現(xiàn)其能提高內(nèi)生肌酐清除率（CCr）、降低血清肌酐（SCr）、α12MG、24h尿蛋白等生化指標(biāo)方面優(yōu)于對(duì)照組。高忠恩等[16]以清熱化濕、甘潤(rùn)通絡(luò)法擬方 （黃芪，地龍，生地，石斛，知母，黃柏，川斷，寄生，土茯苓，忍冬藤） 治療痛風(fēng)性腎病30例，療效滿意。張立杰[17]以補(bǔ)腎健脾、泄?jié)犰铕龇〝M方（黃芪，黨參，熟地黃，陳皮，半夏，桑寄生，萆薢，薏苡仁，土茯苓，雞血藤，澤蘭，桃仁，威靈仙，大黃） 配合中藥煎劑保留灌腸（生大黃，六月雪，蒲公英，煅牡蠣，白頭翁） 治療慢性尿酸性腎病32 例，有效率達(dá)87.5%。王波[18]認(rèn)為脾腎虧虛、氣虛血凝、痰濁瘀互結(jié)是本病主要病機(jī)，以培土固元逐瘀泄?jié)釣榉ㄖ委熗达L(fēng)性腎病32 例，取得了良好療效。楊維杰等[19]實(shí)驗(yàn)表明滋腎陰、溫腎陽(yáng)、健脾、活血、化痰、利濕法這6 種方法中利濕組和化痰組有比其他方法組更好的降尿酸效果。侯建平等[20]認(rèn)為“瘀”為高尿酸血癥腎病的主要病理機(jī)制，發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸拈痛丸可以逆轉(zhuǎn)尿酸所造成的腎損害[21]。

動(dòng)物模型中的經(jīng)方研究提示，當(dāng)歸拈痛丸及后繼的拆方研究顯示芮陳、苦參、知母、黃芩、澤瀉、豬苓、白術(shù)、黨參為該方降低尿酸的有效藥味[22]。當(dāng)歸補(bǔ)血湯可以通過降低尿酸而改善高尿酸血癥大鼠心肌功能[23]。加味四妙湯能明顯降低血清尿酸水平，增加尿酸相對(duì)排泄量[24]。單味藥物研究中提示，白艾提取液低、中、高劑量組均可顯著地降低高尿酸血癥大鼠血清尿酸水平，具有良好的鍍效關(guān)系[25]。黃柏與蒼術(shù)提取物組與別嘌呤醇組均能顯著地降低高尿酸血癥小鼠血清尿酸水平，對(duì)正常組血尿酸具有一定降低的趨勢(shì)[26]。威靈仙對(duì)尿酸性腎病大鼠有明顯的治療效果從而減輕腎臟損害[27]。

4 結(jié)語(yǔ)：

高尿酸已成為腎功能異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且其風(fēng)險(xiǎn)甚至高于尿蛋白量。腎臟是尿酸排泄的重要器官，當(dāng)腎臟受到損害時(shí)尿酸排泄障礙會(huì)加重高尿酸血癥，由此造成惡性循環(huán)。因此我們要認(rèn)識(shí)CKD患者高尿酸血癥的危害并予及時(shí)干預(yù)，且降低血尿酸水平可以預(yù)防高血壓、心血管疾病，雖然目前臨床已開始重視慢性腎臟病伴高尿酸血癥的治療，但要制定更有臨床指導(dǎo)意義的治療方案，需要有更多的臨床研究治療來證實(shí)。中醫(yī)對(duì)其治療上取得一定的療效，但藥物作用的機(jī)制及靶點(diǎn)尚不明確，需要進(jìn)一步探索與研究。

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