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    復(fù)方苦參洗劑對家兔皮膚和陰道黏膜刺激性及對豚鼠皮膚致敏性實驗研究

    2018-07-23 03:29:12張信岳石晨陽
    西北藥學(xué)雜志 2018年4期
    關(guān)鍵詞:刺激性洗劑苦參

    沈 迪,張信岳,李 欽,石晨陽

    (1.浙江中法制藥有限公司,嘉興 314008;2.浙江省醫(yī)學(xué)科學(xué)藥物研究所,杭州 310013)

    復(fù)方苦參洗劑是浙江中法制藥有限公司生產(chǎn)的婦科洗液,由苦參、黃柏和蛇床子等15味中藥組成[1],該藥物已上市用于臨床多年,有清熱解毒、燥濕止癢的功效[2],用于改善婦女帶下過多、外陰瘙癢等癥狀。根據(jù)中成藥現(xiàn)代化以及中藥安全性再評價的要求并參考《藥物刺激性、過敏性和溶血性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》(2014年版)[3],本文就復(fù)方苦參洗劑對家兔完整或破損皮膚以及陰道黏膜的局部刺激反應(yīng)和對豚鼠的皮膚致敏性反應(yīng)進(jìn)行研究,為臨床安全用藥提供依據(jù)[4]。

    1 儀器與材料

    1.1儀器 MOTIC生物顯微圖像采集分析系統(tǒng),廈門麥奧迪克儀器公司。

    1.2試藥 復(fù)方苦參洗劑(批號20150712),蛇床子素含量為28 μg·mL-1,包裝規(guī)格:280 mL·瓶-1,浙江中法制藥有限公司;質(zhì)量濃度為9 g·L-1的氯化鈉注射液(批號B15050201,規(guī)格2.25 g∶250 mL,浙江國鏡藥業(yè)有限公司);2.4-二硝基氯苯(批號960801,上海試劑一廠),臨用前用丙酮溶解并稀釋成10 g·L-1作為致敏質(zhì)量濃度,1 g·L-1作為激發(fā)質(zhì)量濃度。

    1.3動物 家兔,新西蘭種,12只,2~4個月齡,體質(zhì)量1.8~2.0 kg,購自杭州余杭科聯(lián)兔業(yè)專業(yè)合作社,實驗動物質(zhì)量許可證號: SCXK(浙)2013-0055;實驗動物質(zhì)量合格證號:1706190009。用浙江省實驗動物中心生產(chǎn)的全價顆粒飼料喂養(yǎng),自由飲水。

    豚鼠,DHA系,40只,雌雄各半,2~3個月齡,體質(zhì)量250~300 g,購自無錫市惠山江南實驗動物場,實驗動物質(zhì)量許可證號:SCXK(蘇)2015-0004;實驗動物質(zhì)量合格證編號:201711316。

    2 方法

    2.1家兔完整或破損皮膚刺激性實驗 健康新西蘭家兔4只,雌雄各半。每只家兔背部沿脊柱兩側(cè)脫毛共4塊皮膚(每塊大小5 cm×5 cm);24 h后,將每只家兔前部2塊脫毛皮膚消毒后用針頭劃破(呈#字形),至滲血為度,作為破損皮膚;后部2塊作為完整皮膚。4只家兔左側(cè)皮膚涂抹復(fù)方苦參洗劑樣品,右側(cè)皮膚涂抹生理鹽水。復(fù)方苦參洗劑臨用前用蒸餾水稀釋成500 mL·L-1的溶液,每日在相應(yīng)皮膚上涂抹給藥1次,以紗布貼敷包裹4 h后溫水洗去藥物,連續(xù)7 d,給藥體積均為0.5 mL;末次給藥貼敷4 h后溫水洗去藥物,進(jìn)行觀察和評價[3,5-9]。

    2.2家兔陰道黏膜刺激性實驗 取健康雌性新西蘭家兔8只,體質(zhì)量1.8~2.0 kg,隨機分為陰性對照組和復(fù)方苦參洗劑樣品組,每組4只。復(fù)方苦參洗劑臨用前用蒸餾水稀釋成500 mL·L-1的溶液。分別用導(dǎo)尿管在家兔陰道(距陰道口4~5 cm)中灌入2 mL生理鹽水(陰性對照組)及2 mL的復(fù)方苦參洗劑,每日給藥1次,連續(xù)7 d,每次給藥前觀察家兔局部及全身反應(yīng),末次給藥24 h后處死家兔,觀察切片并評價[3,10-11]。

    2.3豚鼠皮膚致敏性實驗 健康DHA系豚鼠40只,雌雄各半,體質(zhì)量250~300 g,背部脊柱兩側(cè)各脫毛3 cm×3 cm,24 h后,隨機分為復(fù)方苦參洗劑組、陰性對照組(生理鹽水)以及陽性對照組(2,4-二硝基氯苯),其中復(fù)方苦參洗劑組20只,陰性及陽性對照組各10只,均雌雄各半。復(fù)方苦參洗劑臨用前用蒸餾水稀釋成500 mL·L-1的溶液,分別在左側(cè)脫毛區(qū)涂抹相應(yīng)藥物,陰性對照組涂抹生理鹽水,陽性對照組涂抹質(zhì)量濃度為10 g·L-1的2,4-二硝基氯苯丙酮溶液,給藥體積均為0.2 mL·只-1,給藥后6 h用溫水洗去受試物;第7和14天同樣方法重復(fù)致敏給藥各1次;末次給藥后14 d,分別在右側(cè)脫毛區(qū)涂抹相應(yīng)藥物進(jìn)行激發(fā),陰性對照組用生理鹽水,陽性對照組用質(zhì)量濃度為1 g·L-1的2,4-二硝基氯苯丙酮溶液,給藥體積均為0.2 mL·只-1;激發(fā)給藥6 h后溫水洗去受試物,立即觀察并按要求進(jìn)行評價[3,6-9]。

    2.4觀察和評價指標(biāo)

    2.4.1家兔完整或破損皮膚刺激性實驗 觀察去除受試物后1,24,48和72 h涂覆部位有無紅斑和水腫等情況,并用數(shù)碼相機拍攝照片。按照皮膚刺激反應(yīng)評分標(biāo)準(zhǔn)以及皮膚刺激強度評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行刺激反應(yīng)評分,并評價受試藥物對皮膚的刺激強度。皮膚刺激反應(yīng)以紅斑和水腫評分:以紅斑和水腫評分相加為總積分,總積分最高為8分。紅斑:無紅斑為0分;輕度紅斑(勉強可見)為1分;中度紅斑(明顯可見)為2分;嚴(yán)重紅斑為3分;紫紅色紅斑到輕度焦痂形成為4分。水腫:無水腫為0分;輕度水腫(勉強可見)為1分;中度水腫(明顯隆起)為2分;重度水腫(皮膚隆起1 mm,輪廓清楚)為3分;嚴(yán)重水腫(皮膚隆起1 mm以上并有擴(kuò)大)為4分。皮膚刺激強度評價標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)總積分的數(shù)值進(jìn)行判斷:0~0.49為無刺激;0.5~2.99為輕度刺激性;3.0~5.99為中度刺激性;6.0~8.0為重度刺激性[3,12-13]。

    2.4.2家兔陰道黏膜刺激性實驗 取出家兔陰道,肉眼觀察記錄有無充血、紅腫和潰瘍等情況,進(jìn)行肉眼檢查刺激分級評分,記錄刺激反應(yīng)現(xiàn)象:無改變或無明顯改變?yōu)?分;輕度充血、有少量分泌物為1分;中度充血、分泌物較多為2分;重度淤血、水腫、分泌物很多、黏膜變性為3分。刺激性分級標(biāo)準(zhǔn):平均分值為0~0.4為無刺激性;0.41~1.5為輕度刺激性;1.51~2.5為中度刺激性;>2.5為重度刺激性。肉眼觀察和評分完畢后,將陰道組織放入40 mL·L-1甲醛溶液中固定24 h以上,選取陰道的兩端和中央3個部位制片,HE染色,進(jìn)行組織病理學(xué)檢查,進(jìn)行刺激反應(yīng)鏡下觀察和分級評分,陰道黏膜刺激反應(yīng)(鏡下檢查)評分標(biāo)準(zhǔn)。A.上皮組織:正常,完好無損為0分;細(xì)胞變性或變扁平為1分;組織變形為2分;局部糜爛為3分;廣泛糜爛為4分。B.白細(xì)胞浸潤(每個高倍視野):無為0分;極少(<25個)為1分;輕度(26~50個)為2分;中度(51~100個)為3分;重度(>100個)為4分。C.血管充血:無為0分;極少為1分;輕度為2分;中度為3分;重度伴血管破裂為4分。D.水腫:無為0分;極少為1分;輕度為2分;中度為3分;重度為4分。刺激反應(yīng)積分=A+B+C+D。陰道黏膜刺激強度分級按照刺激反應(yīng)積分的分值來評價:<1為無刺激;1~<5為極輕刺激;5~<9為輕度刺激;9~<12為中度刺激;≥12為重度刺激。采用MOTIC生物顯微圖像采集分析系統(tǒng)攝片[3,14-16]。

    2.4.3豚鼠皮膚致敏性實驗 對陰性對照組、陽性對照組和樣品給藥組的涂抹情況進(jìn)行觀察,并于24和48 h再次觀察皮膚過敏反應(yīng)情況,同時以數(shù)碼相機拍攝照片。按照皮膚過敏反應(yīng)評分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行過敏反應(yīng)癥狀評分(以紅斑和水腫評分)。紅斑:無紅斑為0分;輕度紅斑為1分;中度紅斑為2分;重度紅斑為3分;水腫型紅斑為4分。水腫:無水腫為0分,輕度水腫為1分;中度水腫為2分;重度水腫為3分。過敏反應(yīng)發(fā)生率(%)=每組過敏動物數(shù)÷每組動物總數(shù)×100%[3,17-18]。

    3 結(jié)果

    3.1家兔完整或破損皮膚刺激性實驗 復(fù)方苦參洗劑在家兔完整或破損皮膚上連續(xù)涂抹用藥7 d,給藥期間所有家兔均未見異常全身反應(yīng);去除受試物后1,24,48和72 h涂抹部位均未見紅斑、水腫等現(xiàn)象,與生理鹽水對照側(cè)皮膚比較無明顯差異,按照上述標(biāo)準(zhǔn)評分均為0分,表明復(fù)方苦參洗劑樣品多次給藥對家兔完整或破損皮膚均不產(chǎn)生刺激性反應(yīng)。

    3.2家兔陰道黏膜刺激性實驗 每日給藥時觀察,陰性對照組和復(fù)方苦參洗劑組外陰部和陰道口均無異常分泌物,也無充血和水腫現(xiàn)象,末次給藥24 h后解剖家兔陰道,復(fù)方苦參洗劑組以及陰性對照組家兔陰道均未見有潰瘍、壞死等異常病變;病理組織學(xué)檢查顯示,復(fù)方苦參洗劑樣品組以及陰性對照組各家兔陰道組織結(jié)構(gòu)清晰、黏膜完整,黏膜下結(jié)締組織和肌層偶見不同程度充血、水腫或炎性細(xì)胞浸潤等異常病變,組間未見明顯差異。見圖1。

    圖1復(fù)方苦參洗劑對家兔陰道黏膜刺激實驗病理學(xué)HE染色光鏡照片(×10)

    A.復(fù)方苦參洗劑陰道組織結(jié)構(gòu)清晰、黏膜完整??梢姌O少白細(xì)胞浸潤、極少血管充血及極少水腫;B.陰性組(生理鹽水)陰道組織結(jié)構(gòu)清晰、黏膜完整??梢姌O少白細(xì)胞浸潤、極少血管充血及極少水腫;①陰道組織結(jié)構(gòu)清晰,黏膜完整;②極少白細(xì)胞浸潤、極少血管充血及極少水腫。

    Fig.1 Microscopic photos of HE staining applied in pathology on experimental study of Fufang Kushen Lotion (×10)

    A.Using Fufang Kushen Lotion,the structure of the vagina was clear and the mucous membrane was complete.Few white blood cells infiltration,minimal blood vessel congestion and minimal edema were seen;B.Using normal saline as negative control group,the structure of the vagina was clear and the mucous membrane was complete.Few white blood cells infiltration,minimal blood vessel congestion and minimal edema were seen;①the structure of the vagina was clear and the mucous membrane was complete;②few white blood cells infiltration,minimal blood vessel congestion and minimal edema.

    表1復(fù)方苦參洗劑對陰道黏膜刺激強度分級(病理觀察)

    Tab.1 Classification of vaginal mucosa irritation intensity on Fufang Kushen Lotion (pathological observation)

    組別兔號反應(yīng)積分x±s反應(yīng)強度生理鹽水陰性對照133.5±0.58極輕233443復(fù)方苦參洗劑143.3±0.50極輕243243

    3.3豚鼠皮膚致敏性實驗 陽性對照組在給予2,4-二硝基氯苯激發(fā)給藥后6,24和48 h給藥部位皮膚均出現(xiàn)不同程度的紅斑,過敏反應(yīng)發(fā)生率為100%,過敏反應(yīng)平均值在激發(fā)后6 h最高,48 h后基本恢復(fù)。

    復(fù)方苦參洗劑組豚鼠在激發(fā)給藥后6,24和48 h給藥部位皮膚均未見紅斑或水腫等現(xiàn)象,與生理鹽水對照組比較無明顯差異,按照上述標(biāo)準(zhǔn)評分均為0分,結(jié)果表明,在本實驗條件下,復(fù)方苦參洗劑對豚鼠皮膚不產(chǎn)生過敏反應(yīng)。見表2。

    表2復(fù)方苦參洗劑皮膚過敏反應(yīng)分值

    組別激發(fā)給藥后不同時間分值6 h24 h48 h陰性對照組(生理鹽水)0±00±00±0陽性對照組(2,4-二硝 基氯苯)1.9±0.3*0.9±0.3*0.2±0.4*復(fù)方苦參洗劑0±0#0±0#0±0#

    注:陰性對照組及陽性對照組,n=10;復(fù)方苦參洗劑,n=20。與陰性對照組比較*P<0.001;與陽性對照組比較#P<0.001。

    4 討論

    隨著《中華人民共和國中醫(yī)藥法》的頒布實施,繼承和弘揚中醫(yī)藥,保障和促進(jìn)中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展,是從事中醫(yī)藥行業(yè)的神圣使命[19]。中草藥洗劑類產(chǎn)品在婦科的應(yīng)用中具有廣泛前景。中草藥洗劑大多是復(fù)方制劑,一般由5種以上中藥配伍而成,其處方的化學(xué)成分分析難度大,發(fā)揮作用的有效成分難以界定,有毒的化學(xué)成分也不明確[20]。此外,中藥飲片的質(zhì)量因氣候條件、生長環(huán)境以及野生家種等都會有一定程度的波動。為了進(jìn)一步加強復(fù)方制劑的質(zhì)量控制并保證臨床用藥的安全性,針對中藥材配伍復(fù)雜、毒性成分不明確的中藥復(fù)方制劑,依據(jù)《藥物刺激性、過敏性和溶血性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》(2014年版),對中成藥按照要求進(jìn)行臨床前安全性評價以及臨床上市后的安全性再評價有積極和重要的意義。

    復(fù)方苦參洗劑自上市以來,臨床應(yīng)用廣泛,與栓劑等劑型相比,其優(yōu)點是使用方便、起效均勻迅速,其pH值控制在6.0~7.0,適宜的酸堿度可改善局部微環(huán)境,有效控制感染。該藥品至今有1 000多萬人次使用,不良反應(yīng)發(fā)生率低,其用法是用溫開水稀釋藥液體積分?jǐn)?shù)至30%~50%,用于清洗外陰。該藥品對局部治療有作用,在對該藥品進(jìn)行安全性再評價時,依據(jù)現(xiàn)有說明書的稀釋濃度給藥,考慮到在清洗外陰時會接觸到陰道黏膜以及周圍皮膚,由于未見到有關(guān)該藥品的陰道黏膜的刺激性實驗研究文獻(xiàn),參照Eckstein刺激性評價標(biāo)準(zhǔn)和《藥物刺激性、過敏性和溶血性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》(2014年版)的黏膜刺激評價標(biāo)準(zhǔn),增加家兔陰道黏膜的刺激性實驗,以此驗證該藥品的安全性。通過本實驗確認(rèn)了在說明書的指導(dǎo)劑量下,復(fù)方苦參洗劑對家兔陰道黏膜無刺激。

    本實驗通過復(fù)方苦參洗劑對家兔完整或破損皮膚以及陰道黏膜的局部刺激反應(yīng)和對豚鼠的皮膚致敏性反應(yīng)的研究,結(jié)合肉眼觀察和病理組織學(xué)檢查結(jié)果,證明該藥對機體局部皮膚和黏膜使用是安全的。

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