腸激安制劑對(duì)大鼠的長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)研究

廖小紅，唐洪梅，丘振文，何嘉侖，李得堂

(廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣州 510405)

腸激安制劑是在我院使用多年的臨床經(jīng)驗(yàn)方基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)的治療腹瀉型腸易激綜合征的醫(yī)院制劑[1-2]。處方由白芍、枳殼、石榴皮、延胡索、黃連和陳皮等組成，具有疏肝健脾、清熱利濕和止痛止瀉的功效，主治腹瀉型腸易激綜合征、腹痛腹瀉和腸功能紊亂等，療效確切，但該制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究未見(jiàn)報(bào)道[3]。腹瀉型腸易激綜合征是一種常見(jiàn)的慢性非器質(zhì)性腸功能紊亂性疾病[4-6]，臨床癥狀表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的腹痛腹瀉，病程長(zhǎng)[7]，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。腸激安制劑從肝脾論治，治療肝郁脾虛型腹瀉型腸易激綜合征效果明顯，機(jī)制研究表明，其能通過(guò)調(diào)節(jié)腦-腸軸異常改善腹瀉型腸易激綜合征大鼠的癥狀，但目前尚無(wú)腸激安制劑的長(zhǎng)期毒性研究報(bào)道，因此，為了進(jìn)一步研究腸激安制劑長(zhǎng)期用藥的安全性，為腸激安制劑的臨床安全用藥及新藥開(kāi)發(fā)提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)，根據(jù)《中藥、天然藥物長(zhǎng)期毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》[8]，本文進(jìn)行了腸激安制劑對(duì)大鼠的長(zhǎng)期毒性研究。

1 儀器與材料

1.1儀器 950FS全自動(dòng)動(dòng)物血液分析儀(美國(guó)HEMAVET公司)；日立7020型全自動(dòng)生化分析儀(日本日立公司)；H-300尿液分析儀(長(zhǎng)春迪瑞醫(yī)療科技股份有限公司)。

1.2試藥 腸激安制劑(批號(hào)100403，廣東省中醫(yī)研究所工藝研究室)；鈣、磷、總膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)苷酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、三酰甘油和總膽固醇測(cè)試盒(批號(hào)：20081116，20090511，20090711，20090614，20090615，20090713，20090616，20090714，購(gòu)自北京利德曼公司)；葡萄糖測(cè)試盒(批號(hào)20090510，中生北控生物科技股份有限公司)；肌酐、尿素氮測(cè)試盒(批號(hào)：20090406，20090614，煙臺(tái)奧斯邦生物工程有限公司)；總蛋白、白蛋白和球蛋白測(cè)試盒(批號(hào)：20090410，20090515，20090509，上?？迫A東菱診斷用品有限公司)。

1.3實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 SPF級(jí)SD大鼠，80只，6～7周齡，雌雄各半(實(shí)驗(yàn)設(shè)施許可證號(hào)：SCXK(粵)2008-0002，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物合格證號(hào)：N00070059)，由廣東省醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。

2 方法

2.1分組與給藥途徑 6～7周齡SPF級(jí)SD大鼠80只，雌雄各半，按照體質(zhì)量隨機(jī)分為對(duì)照組和腸激安制劑高、中、低劑量組，實(shí)驗(yàn)采用灌胃給藥，給藥途徑與臨床用藥一致，各給藥組按照劑量灌胃給藥，給藥體積為20 mL·kg-1，對(duì)照組同法灌胃給予蒸餾水20 mL·kg-1。

2.2劑量設(shè)置 腸激安制劑臨床擬用量為每日0.264 g，本實(shí)驗(yàn)根據(jù)腸激安制劑的特點(diǎn)，設(shè)置高、中、低劑量，分別為15.624，7.812和3.906 g·kg-1，相當(dāng)于擬用臨床劑量的60，30和15倍。

2.3給藥方法及檢測(cè)指標(biāo) 每日上午9時(shí)灌胃給予藥物，20 mL·kg-1·d-1。每日1次，連續(xù)給藥6周，每周測(cè)定1次體質(zhì)量，并根據(jù)體質(zhì)量調(diào)整給藥量，恢復(fù)觀(guān)察期為停藥后2周。每周測(cè)量其體質(zhì)量和進(jìn)食量，于給藥6周后、停藥2周后每組隨機(jī)處死10只大鼠，雌雄各半，動(dòng)物處死前禁食12 h，收集尿液、全血、血清和主要臟器進(jìn)行尿常規(guī)、血常規(guī)、血生化和病理組織學(xué)檢查。尿常規(guī)：測(cè)定尿液中葡萄糖、膽紅素、酮體、尿比重、酸堿度、尿蛋白、尿膽原、亞硝酸鹽、潛血和白細(xì)胞等；血常規(guī)：測(cè)定大鼠紅細(xì)胞、全血白細(xì)胞、嗜中性白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞數(shù)量以及嗜中性白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞比率；血生化：檢測(cè)大鼠血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、總蛋白、白蛋白、白球比、總膽紅素、直接膽紅素、堿性磷酸酶、葡萄糖、尿素和肌酐；對(duì)動(dòng)物進(jìn)行尸檢，取動(dòng)物重要臟器：心、肝、脾、肺等稱(chēng)定質(zhì)量，計(jì)算臟器系數(shù)，進(jìn)行病理組織學(xué)檢查。數(shù)據(jù)處理由SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)軟件完成。

3 結(jié)果

3.1一般狀態(tài)觀(guān)察 整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程中以及停藥恢復(fù)期2周內(nèi)，各組大鼠動(dòng)物采食、毛色、活動(dòng)、大鼠呼吸、口、眼、鼻、耳、大小便形狀和顏色等均正常，大鼠無(wú)死亡。

3.2對(duì)大鼠體質(zhì)量的影響 見(jiàn)表1。由表1可知，在給藥前、給藥期間以及停藥恢復(fù)觀(guān)察期內(nèi)，腸激安制劑高、中、低劑量組大鼠體質(zhì)量、進(jìn)食量與對(duì)照組大鼠相比基本一致，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1腸激安制劑對(duì)大鼠體質(zhì)量的影響

測(cè)定時(shí)間/周性別對(duì)照組/g腸激安方高劑量組/g腸激安方中劑量組/g腸激安方低劑量組/g 0雄性93.76±5.4693.69±6.69*94.06±6.86* 93.68±8.55*雌性88.21±6.4288.33±6.04#88.27±6.64# 88.29±2.97#1雄性155.21±12.09154.86±10.43*155.25±11.10*150.43±14.71*雌性141.75±9.08142.22±10.84#142.02±8.73#136.57±5.50#2雄性178.50±15.24174.63±10.53*191.24±10.92*179.93±15.56*雌性159.76±12.65163.60±22.23#165.62±17.26#164.09±9.88#3雄性247.52±18.77256.66±13.80*264.38±22.92*269.62±23.31*雌性201.51±10.70206.65±14.99#201.07±16.66#202.04±6.71#4雄性300.51±18.97297.20±14.40*306.73±12.65*312.72±29.12*雌性215.51±15.64224.62±18.95#219.81±23.55#218.14±10.48#5雄性352.83±25.72339.70±18.09*357.58±14.36*357.26±31.78*雌性233.32±19.41233.55±20.64#237.35±26.89#233.68±10.73#6雄性381.03±33.30371.32±19.31*395.92±20.67*394.86±33.64*雌性246.51±21.02248.49±22.23#257.37±28.78#246.86±12.30#7雄性396.10±33.20387.24±20.98*403.45±46.51*408.63±34.72*雌性259.25±23.14258.68±22.04#261.46±31.15#252.65±13.31#8雄性426.46±26.71401.14±39.58*426.80±25.35*418.00±35.24*雌性252.18±18.78269.64±35.38#262.16±26.98#253.58±10.61#9雄性459.96±31.42434.44±41.89*460.06±30.31*448.56±38.78*雌性268.50±14.43287.78±27.56#271.34±21.33#266.36±7.60#

注：雄性大鼠與對(duì)照組比較*P>0.05；雌性大鼠與對(duì)照組比較#P>0.05。

3.3對(duì)大鼠尿常規(guī)指標(biāo)的影響 見(jiàn)表2。由表2可知，與對(duì)照組比較，腸激安制劑高、中、低劑量組大鼠在給藥6周后、停藥恢復(fù)觀(guān)察2周后尿液中葡萄糖、膽紅素、酮體、尿比重、酸堿度、尿蛋白、尿膽原、亞硝酸鹽、潛血和白細(xì)胞等各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)含量差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表2腸激安制劑對(duì)大鼠尿常規(guī)指標(biāo)的影響

測(cè)定項(xiàng)目測(cè)定時(shí)間對(duì)照組腸激安方高劑量組腸激安方中劑量組腸激安方低劑量組尿比重 給藥6周停藥2周1.008±0.0031.011±0.0041.007±0.003*1.009±0.003#1.007±0.003*1.011±0.004#1.007±0.002*1.010±0.004#酸堿度 給藥6周停藥2周6.900±0.2116.950±0.3696.700±0.258*6.800±0.587#6.850±0.242*6.800±0.350#6.850±0.242*6.800±0.350#尿亞硝酸鹽 給藥6周停藥2周0.200±0.4221.000±0.0000.200±0.422*1.000±0.000#0.200±0.422*1.000±0.000#0.400±0.516*1.000±0.000#葡萄糖/mmol·L-1 給藥6周停藥2周0.000±0.0000.000±0.0000.000±0.000*0.000±0.000#0.000±0.000*0.000±0.000#0.000±0.000*0.000±0.000#尿膽紅素/μmol·L-1 給藥6周停藥2周0.000±0.0000.000±0.0000.000±0.000*0.000±0.000#0.000±0.000*0.000±0.000#0.000±0.000*0.000±0.000#尿酮體/mmol·L-1 給藥6周停藥2周0.000±0.0000.000±0.0000.000±0.000*0.000±0.000#0.000±0.000*0.000±0.000#0.000±0.000*0.000±0.000#尿蛋白/g·L-1 給藥6周停藥2周0.000±0.0000.000±0.0000.000±0.000*0.000±0.000#0.000±0.000*0.000±0.000#0.000±0.000*0.000±0.000#尿膽原/μmol·L-1 給藥6周停藥2周0.000±0.0000.000±0.0000.000±0.000*0.000±0.000#0.000±0.000*0.000±0.000#0.000±0.000*0.000±0.000#

注：給藥6周后與對(duì)照組比較*P>0.05；停藥2周后與對(duì)照組比較#P>0.05。

3.4對(duì)大鼠血常規(guī)指標(biāo)的影響 見(jiàn)表3。由表3可知，給藥6周后及停藥恢復(fù)2周后腸激安制劑高、中、低劑量組大鼠血液中各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)數(shù)值與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表3腸激安制劑對(duì)大鼠血常規(guī)指標(biāo)的影響

測(cè)定指標(biāo)測(cè)定時(shí)間對(duì)照組腸激安方高劑量組腸激安方中劑量組腸激安方低劑量組白細(xì)胞(×109·L-1) 給藥6周停藥2周10.86±0.2811.10±0.7410.74±0.22*11.37±0.54#10.79±0.33*11.15±0.54#11.05±0.34*11.03±0.25#中性粒細(xì)胞(×109·L-1)給藥6周停藥2周 3.81±0.16 3.87±0.50 3.55±0.16* 3.95±0.40# 3.66±0.18* 3.97±0.15# 3.81±0.19* 3.73±0.18#淋巴細(xì)胞(×109·L-1)給藥6周停藥2周 5.11±0.30 5.08±0.23 5.05±0.13* 4.98±0.39# 4.90±0.21* 4.98±0.36# 4.84±0.23* 5.04±0.22#嗜酸性粒細(xì)胞(×109·L-1)給藥6周停藥2周 1.02±0.11 1.05±0.21 1.02±0.11* 1.07±0.19# 1.03±0.12* 1.09±0.14# 1.10±0.14* 1.06±0.14#嗜堿性粒細(xì)胞(×109·L-1)給藥6周停藥2周 0.53±0.07 0.56±0.16 0.54±0.06* 0.64±0.19# 0.58±0.09* 0.60±0.09# 0.59±0.11* 0.57±0.10#中性粒細(xì)胞百分比%給藥6周停藥2周33.21±0.9833.89±1.8933.04±0.89*34.63±2.11#33.85±0.95*34.32±1.26#33.45±1.74*33.82±0.96#淋巴細(xì)胞百分比/%給藥6周停藥2周47.03±2.4745.98±3.7947.11±1.78*43.99±4.92#45.42±2.15*48.30±11.08#44.96±2.63*45.70±2.60#單核細(xì)胞百分比/%給藥6周停藥2周 6.00±0.31 5.73±0.34 5.70±0.29* 5.72±0.35# 5.72±0.33* 5.78±0.27# 5.82±0.24* 5.78±0.26#嗜酸性粒細(xì)胞百分比/%給藥6周停藥2周 9.12±0.87 9.40±1.24 9.18±0.62*10.07±1.67# 9.70±0.79* 9.83±1.05# 9.43±0.95* 9.54±1.10#

注：給藥6周后與對(duì)照組比較*P>0.05；停藥2周后與對(duì)照組比較#P>0.05。

3.5對(duì)大鼠血液生化指標(biāo)的影響 見(jiàn)表4。由表4可知，與對(duì)照組比較，給藥6周后及停藥恢復(fù)2周后腸激安制劑高、中、低劑量組大鼠血清中各指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表4腸激安制劑對(duì)大鼠血生化指標(biāo)的影響

項(xiàng)目測(cè)定時(shí)間對(duì)照組腸激安制劑高劑量組腸激安制劑中劑量組腸激安制劑低劑量組丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/U·L-1給藥6周28.60±3.5028.50±8.29*30.70±4.14*28.10±3.78*停藥2周29.20±5.5729.10±6.42#28.90±6.84#30.30±5.14#天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/U·L-1給藥6周138.20±30.06137.90±39.18*133.10±11.36*128.30±9.67*停藥2周123.30±19.32115.10±11.69#131.40±23.70#130.00±22.39#總蛋白/g·L-1給藥6周71.79±3.0174.47±4.82*73.30±2.16*71.76±2.79*停藥2周73.43±5.0273.14±4.69#75.75±4.45#75.24±4.90#白蛋白/g·L-1給藥6周36.09±1.8437.09±2.45*37.17±2.21*36.51±1.60*停藥2周36.47±2.4336.44±3.03#37.54±2.49#37.67±2.83#球蛋白/g·L-1給藥6周35.70±2.3237.38±3.28*36.13±2.23*35.25±1.64*停藥2周36.96±2.8536.70±2.70#38.22±2.79#37.57±2.23#陰離子間隙給藥6周1.01±0.081.00±0.09*1.03±0.11*1.04±0.05*停藥2周0.99±0.051.00±0.09#0.99±0.07#1.00±0.04#總膽紅素/μmol·L-1給藥6周0.68±0.260.62±0.27*0.68±0.26*0.83±0.22*停藥2周0.98±0.181.02±0.33#0.99±0.21#0.97±0.32#直接膽紅素/μmol·L-1給藥6周0.36±0.160.34±0.15*0.31±0.11*0.36±0.12*停藥2周0.44±0.080.51±0.19#0.46±0.13#0.45±0.16#堿性磷酸酶/U·L-1給藥6周184.30±36.94188.50±56.72*161.10±37.10*186.00±46.47*停藥2周155.50±50.93152.80±60.64#163.60±39.06#154.90±49.57#葡萄糖/mmol·L-1給藥6周5.23±0.456.17±1.45*5.30±0.43*5.44±0.85*停藥2周5.65±0.546.19±0.44#5.67±0.71#6.17±0.64#尿素/mmol·L-1給藥6周5.96±0.705.42±0.79*5.79±0.33*6.12±0.95*停藥2周6.01±0.655.80±0.53#6.00±0.68#6.21±1.03#肌酐/μmol·L-1給藥6周59.28±16.3948.69±16.28*50.30±10.32*53.41±14.86*停藥2周54.77±7.3552.49±10.70#50.65±8.14#47.89±14.03#鈣/mmol·L-1給藥6周2.60±0.112.71±0.12*2.78±0.36*2.61±0.10*停藥2周2.80±0.262.76±0.16#2.84±0.30#2.75±0.15#磷/mmol·L-1給藥6周2.58±0.272.62±0.44*2.70±0.37*2.70±0.56*停藥2周2.43±0.402.40±0.40#2.46±0.37#2.46±0.37#鎂/mmol·L-1給藥6周0.99±0.041.03±0.11*1.03±0.07*1.03±0.11*停藥2周1.04±0.051.00±0.06#1.08±0.11#1.07±0.09#總膽固醇/mmol·L-1給藥6周1.98±0.282.04±0.41*1.88±0.31*1.87±0.24*停藥2周2.09±0.261.93±0.20#1.94±0.27#2.05±0.24#甘油三酯/mmol·L-1給藥6周1.07±0.290.87±0.28*1.00±0.39*1.01±0.45*停藥2周1.26±0.501.22±0.46#0.98±0.29#1.09±0.29#

注：給藥6周后與對(duì)照組比較*P>0.05；停藥2周后與對(duì)照組比較#P>0.05。

3.6對(duì)大鼠臟器指數(shù)的影響 見(jiàn)表5。由表5可知，與對(duì)照組比較，腸激安制劑給藥6周后和停藥2周后腸激安制劑高、中、低劑量組大鼠主要臟器指數(shù)如心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、腦、胸腺、睪丸(雄)、附睪(雄)、卵巢(雌)、子宮(雌)、甲狀腺和前列腺(雄)指數(shù)等與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表5腸激安制劑對(duì)大鼠臟器指數(shù)的影響

項(xiàng)目測(cè)定時(shí)間對(duì)照組腸激安制劑高劑量組腸激安制劑中劑量組腸激安制劑低劑量組心給藥6周0.267±0.0130.271±0.024*0.279±0.043*0.284±0.026*停藥2周0.293±0.0250.309±0.052#0.289±0.027#0.305±0.029#肝給藥6周2.660±0.1902.550±0.167*2.474±0.121*2.533±0.131*停藥2周2.642±0.2262.533±0.167#2.520±0.187#2.625±0.242#脾給藥6周0.206±0.0240.195±0.033*0.193±0.021*0.197±0.021*停藥2周0.178±0.0310.198±0.022#0.183±0.036#0.183±0.031#肺給藥6周0.534±0.1410.501±0.106*0.522±0.138*0.544±0.148*停藥2周0.452±0.0580.448±0.052#0.471±0.077#0.466±0.080#腎給藥6周0.641±0.0610.647±0.037*0.627±0.039*0.631±0.032*停藥2周0.606±0.0340.627±0.034#0.599±0.044#0.673±0.190#腦給藥6周0.586±0.0970.556±0.105*0.571±0.118*0.580±0.130*停藥2周0.522±0.1730.546±0.117#0.533±0.149#0.541±0.130#腎上腺給藥6周0.018±0.0050.019±0.005*0.022±0.005*0.023±0.008*停藥2周0.025±0.0090.020±0.006#0.021±0.007#0.019±0.007#胸腺給藥6周0.156±0.0470.139±0.040*0.147±0.044*0.141±0.038*停藥2周0.128±0.0360.139±0.064#0.100±0.025#0.105±0.021#睪丸(雄)給藥6周0.865±0.2360.862±0.063*0.888±0.085*0.814±0.066*停藥2周0.792±0.0550.797±0.096#0.761±0.042#0.750±0.079#附睪(雄)給藥6周0.307±0.0440.301±0.042*0.307±0.047*0.283±0.031*停藥2周0.331±0.0840.349±0.056#0.297±0.058#0.294±0.030#卵巢(雌)給藥6周0.053±0.0090.056±0.012*0.051±0.011*0.058±0.013*停藥2周0.068±0.0170.054±0.013#0.062±0.024#0.054±0.005#子宮(雌)給藥6周0.290±0.0840.273±0.081*0.249±0.093*0.240±0.066*停藥2周0.253±0.1070.239±0.077#0.244±0.070#0.322±0.172#甲狀腺給藥6周0.011±0.0030.012±0.004*0.010±0.004*0.011±0.002*停藥2周0.009±0.0020.010±0.003#0.008±0.002#0.008±0.003#前列腺(雄)給藥6周0.143±0.0320.142±0.019*0.147±0.021*0.156±0.026*停藥2周0.151±0.0420.146±0.030#0.107±0.043#0.127±0.013#

注：給藥6周后與對(duì)照組比較*P>0.05；停藥2周后與對(duì)照組比較#P>0.05。

3.7病理學(xué)檢查 給藥6周后和停藥恢復(fù)2周后腸激安制劑高、中、低劑量組大鼠(n=10)組織病理學(xué)檢查鏡下觀(guān)察心、肝、脾、肺、腎、腦、腎上腺和胸腺等主要臟器與對(duì)照組基本相同，未見(jiàn)明顯異常病理改變。見(jiàn)圖1。

圖1病理學(xué)檢查結(jié)果

A.給藥后6周;B.停藥后2周;a.對(duì)照組；b.腸激安制劑高劑量組；c.腸激安制劑中劑量組；d.腸激安制劑低劑量組。

Fig.1 Results of pathological examination

A.6 weeks after administration；B.2 weeks after stopping use of the medicine；a.control group；b.high dose group of Changji′an Preparation；c.middle dose group of Changji′an Preparation；d.low dose group of Changji′an Preparation.

4 討論

腸激安制劑是在我院使用多年的臨床經(jīng)驗(yàn)方基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)的治療腹瀉型腸易激綜合征的醫(yī)院制劑，本課題組對(duì)其工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、動(dòng)物模型、藥效學(xué)、毒理學(xué)及干預(yù)腹瀉型腸易激綜合征的機(jī)制等都有了成熟的研究[9-14]。腸激安制劑由白芍、柴胡、甘草、延胡索、黃連和陳皮等組成，有文獻(xiàn)報(bào)道，白芍總苷在治療干燥綜合征27例中有1例出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉，4例出現(xiàn)輕度腹瀉[15]；黃連及其制品黃連素等有時(shí)會(huì)發(fā)生藥物不良反應(yīng)如藥疹、變態(tài)反應(yīng)以及血細(xì)胞減少等[16]；孫蓉等[17]發(fā)現(xiàn)，不同基源、炮制和提取方法的柴胡樣品中柴胡總皂苷、柴胡皂苷a含量與急性毒性大小呈正相關(guān)，柴胡總皂苷小鼠口服 LD50為4.5 g·kg-1，大鼠給予柴胡30 d可致肝功能異常[18]。孫蓉等[19]研究證實(shí),長(zhǎng)時(shí)間、大劑量使用柴胡水煎劑可造成大鼠明顯的肝毒性損傷，與臨床報(bào)道一致。中藥不是完全無(wú)毒的，其具有一定的偏性，因此對(duì)腸激安制劑的長(zhǎng)期毒性研究具有重大意義。

研究結(jié)果表明，大鼠灌胃給予腸激安制劑高劑量15.624 g·kg-1·d-1(臨床成人擬用劑量60倍)、腸激安制劑中劑量7.812 g·kg-1·d-1(臨床成人擬用劑量30倍)和腸激安制劑低劑量3.906 g·kg-1·d-1(臨床成人擬用劑量15倍)，每日1次，連續(xù)給藥6周后與對(duì)照組比較，各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)如一般狀態(tài)、體質(zhì)量、尿液、血液學(xué)、血液生化學(xué)、臟器系數(shù)和組織病理學(xué)等，未見(jiàn)明顯的毒性敏感指標(biāo)和毒性靶器官；停藥恢復(fù)2周后腸激安制劑高、中、低劑量組大鼠各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)均正常，未見(jiàn)腸激安制劑產(chǎn)生遲發(fā)性毒性反應(yīng)和蓄積性毒性反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，長(zhǎng)期應(yīng)用腸激安制劑對(duì)大鼠無(wú)明顯毒性和不良反應(yīng)，臨床成人擬用劑量和療程均處于安全范圍。

綜上所述，腸激安制劑高劑量(15.624 g·kg-1)為臨床人用劑量60倍時(shí)，大鼠長(zhǎng)期灌喂給藥，未見(jiàn)明顯毒性反應(yīng)，表明腸激安方毒性小，按照臨床擬用劑量服用是安全的。