他克莫司治療兒童難治性腎病綜合征的療效觀察及對(duì)血液生化指標(biāo)的影響

田 明，劉翠華，厲洪江，張書峰，曹廣海

(鄭州兒童醫(yī)院腎臟風(fēng)濕科，河南 鄭州 450000)

難治性腎病綜合征(Refractory nephrotic syndrome，RNS)指的是經(jīng)激素治療無效，激素依賴，或無法耐受激素治療不良反應(yīng)而難以繼續(xù)用藥治療的原發(fā)性綜合征，是臨床中常見慢性腎臟疾病[1,2]。大約30%～50%原發(fā)性腎病綜合為RNS，有關(guān)本病的治療較為棘手，因此，尋找一種安全有效治療方案仍待解決[3]。他克莫司作為一種新型鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，其是從鏈霉菌發(fā)酵產(chǎn)物中分離出的一種新型強(qiáng)力免疫抑制劑，化學(xué)結(jié)構(gòu)為大環(huán)類酯類抗生素，其通過抑制IL-2基因轉(zhuǎn)錄繼而發(fā)揮免疫抑制作用，從而抑制T細(xì)胞活性。既往研究[4]發(fā)現(xiàn)難治性腎病綜合征患兒通過他克莫司治療后明顯增強(qiáng)了Treg比例，Treg作為集體的一種免疫抑制細(xì)胞，其可通過分泌IL-6、IL-10等炎癥因子的表達(dá)。近年在腎臟疾病治療中取得了顯著效果，并在微小病變腎病、局灶節(jié)段性腎小球硬化及膜性腎病等腎病中廣泛普及[5]。既往研究[6]證實(shí)他克莫司用于兒童難治性腎病綜合征中具有較好療效。本研究特深入探討他克莫司治療兒童難治性腎病綜合征的療效觀察及對(duì)血液生化指標(biāo)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選取我院2014年1月至2017年1月入院就診的60例兒童難治性腎病綜合征患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2009年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)腎臟病學(xué)組《兒童常見腎臟疾病診治循證指南(一)：激素敏感、復(fù)發(fā)/依賴腎病綜合征診治循證指南(試行)》中RNS相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；年齡在14歲以下；智力發(fā)育正常；家屬知情同意，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；先天性及繼發(fā)性腎病綜合征者，如乙型病毒肝炎相關(guān)腎炎、狼瘡性腎炎及過敏性紫癜腎炎等；伴其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者；身體殘疾者；父母患嚴(yán)重精神疾病者；病例資料不完整者；中途轉(zhuǎn)院治療或自動(dòng)退出研究者。按照隨機(jī)分組原則將所選病例分為對(duì)照組和觀察組，其中對(duì)照組23例，男/女為8/15例，年齡1～13歲，其中單純型14例，腎炎型9例；10例穿刺活檢，24 h尿蛋白定量(3.12±1.35)g/L。觀察組37例，男/女為20/17例，年齡1～14歲，其中單純型19例，腎炎型18例；17例穿刺活檢病理，24 h尿蛋白定量(3.05±1.21)g/L。兩組患兒性別、年齡及病變類型和病情等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，有可比性見表1。

表1 兩組患兒一般資料比較

1.2方法對(duì)照組采用常規(guī)治療，一般治療：休息，控制飲食，針對(duì)高度水腫者限制飲水量。激素治療，予以環(huán)磷酰胺，100 ml生理鹽水，500 mg/(m2·次)，每月1次，共6次?；?～12 mg/(kg·d)每2周連用2天，累積量≤150～200 mg/kg。觀察組在激素上聯(lián)合他克莫司膠囊，首次用藥劑量為0.05～0.1 mg/kg，12 h/次，空腹用藥，治療1周后復(fù)查他克莫司血藥濃度，根據(jù)血藥濃度適當(dāng)調(diào)整劑量，維持血藥濃度5～ 10 μg/L，并結(jié)合患兒病情。持續(xù)治療3個(gè)月以上。

1.3觀察指標(biāo)觀察兩組臨床療效，比較兩組治療前后血生化指標(biāo)及免疫指標(biāo)變化，并分析不良反應(yīng)。治療3個(gè)月進(jìn)行臨床療效評(píng)估[7]：完全緩解：多次尿蛋白測定(-)，24 h尿蛋白定量在0.2 g及以下，血清白蛋白水平在35 g/L及以上，且腎功能正常，生病綜合征表現(xiàn)完全消除；部分緩解：尿常規(guī)中的蛋白減少<+++，血清白蛋白水平提高在50%以下，腎功能有所好轉(zhuǎn)；無緩解：24 h尿蛋白定量及血清白蛋白水平均未見好轉(zhuǎn)，且腎病綜合征表現(xiàn)未消除，腎功能未見好轉(zhuǎn)?？偩徑饴?(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0軟件包處理數(shù)據(jù)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；多組間的臨床指標(biāo)比較采用方差分析。P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組臨床療效比較治療3個(gè)月后觀察組臨床總緩解率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.203，P< 0.05)。見表1。

表1 兩組患兒臨床療效比較

2.2兩組治療前后不同時(shí)間點(diǎn)血清血清白蛋白、24h尿蛋白定量以及血肌酐比較治療后兩組血清白蛋白、24 h尿蛋白定量及血肌酐水平均較治療前顯著改善(P< 0.05)，且觀察組治療1個(gè)月后、3個(gè)月后血清白蛋白水平均顯著高于對(duì)照組，24 h尿蛋白定量及血肌酐較對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)。見表2。

表2 兩組患兒治療前及治療后不同時(shí)間點(diǎn)血清血清白蛋白、24 h尿蛋白定量以及血肌酐指標(biāo)分析

*與對(duì)照組比較，P< 0.05

2.3兩組患兒治療前后IgG、IgA水平變化兩組患兒治療前及治療1個(gè)月后IgG、IgA水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)；治療3個(gè)月后觀察組上述指標(biāo)較治療前顯著提高，且明顯高對(duì)照組(P< 0.05)，而對(duì)照組治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。見表3。

表3 兩組患兒治療前后IgG、IgA水平變化 (g/L)

*與對(duì)照組比較，P< 0.05

2.4兩組不良反應(yīng)比較觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.651，P< 0.01)，見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

3 討論

難治性腎病綜合征是兒童常見腎臟疾病，本病主要臨床特征是大量蛋白尿。目前有關(guān)本病病因及發(fā)病機(jī)制尚未明確。初步認(rèn)為和腎小球?yàn)V過膜通透性異常有關(guān)[7，8]。腎病綜合征兒童若大量蛋白尿長期存在將引起系膜細(xì)胞增生，繼而引起腎小球硬化，繼而導(dǎo)致腎小管缺血、缺氧，造成腎小管損傷，繼而加速病情惡化[9]。所以及早發(fā)現(xiàn)并予以有效治療可提高預(yù)后，糖皮質(zhì)激素一直是公認(rèn)的治療腎病綜合征的藥物，但患兒常存在藥物依賴性，且受環(huán)境及患兒營養(yǎng)及自身疾病等因素的影響[10]。他克莫司(Tacrolimus，F(xiàn)K506) 是從土壤中鏈霉菌株代謝產(chǎn)物中提取的一種大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑，其具有強(qiáng)大的免疫功能。臨床主要將FK506 用于自身免疫性疾病的治療，既往研究[11表明，F(xiàn)K506 主要通過 FK506 結(jié)合 FKBP，形成 FK506-FKBP 復(fù)合物，表現(xiàn)出和 Cal Aineurin 的高親和度，從而抑制磷脂酶的活性，阻斷鈣離子內(nèi)流，降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，促使活性T細(xì)胞核因子無法完成磷酸化，抑制T細(xì)胞 G0期向 G1期的轉(zhuǎn)化過程，抑制T細(xì)胞增生，阻降低 IL-2 對(duì)肝再生抑制作用，減輕腎小球基膜上電荷作用；還可抑制早期淋巴細(xì)胞的聚集，從而抑制免疫反應(yīng)，并阻止已聚集淋巴細(xì)胞吸引其他炎性細(xì)胞。FK506的這種雙重抑制作用，使得FK506 不僅能夠用于防止發(fā)生免疫反應(yīng)，還可治療已經(jīng)出現(xiàn)的免疫反應(yīng)及其他自身免疫性疾病。此外，F(xiàn)K506 通過抑制T細(xì)胞衍生生長因子，從而影響B(tài)細(xì)胞的生長以及抗體的形成，最終發(fā)揮免疫抑制作用，以治療腎小球疾病。既往有研究[12]證實(shí)他克莫司用于兒童難治性腎病綜合征具有良好的效果。

本次研究顯示，聯(lián)合他克莫司治療組治療3個(gè)月時(shí)總緩解率顯著高于對(duì)照組，且聯(lián)合他克莫司組治療1個(gè)月及治療3個(gè)月時(shí)血清白蛋白、24 h尿蛋白定量及血肌酐水平改善效果明顯優(yōu)于對(duì)照組。這和高丹等[13]人結(jié)果一致。并且聯(lián)合他克莫司組患者IgG、IgA水平改善效果明顯較對(duì)照組好。可見其用于兒童難治性腎病綜合征治療的療效顯著，相關(guān)研究[14]發(fā)現(xiàn)，他克莫司緩解持續(xù)時(shí)間可達(dá)13～35個(gè)月，可見他克莫司可有效增強(qiáng)機(jī)體免疫力。王凱等[14]也證實(shí)了他克莫司對(duì)免疫功能的改善效果。且本次研究通過密切監(jiān)測患兒需要濃度發(fā)現(xiàn)他克莫司組并未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。環(huán)磷酰胺作為一種常用藥，其進(jìn)入機(jī)體后極易被肝細(xì)胞微粒體羥化，干擾細(xì)胞增殖，用于治療難治性腎病綜合征療效較好，但研究發(fā)現(xiàn)其給患兒帶來的不良反應(yīng)較多，在本次研究中他克莫司組患兒胃腸道不良反應(yīng)(惡心、嘔吐)發(fā)生率明顯較對(duì)照組低，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，組間統(tǒng)計(jì)差異顯著(P< 0.05)。主要在于他克莫司可通過產(chǎn)生的激素樣效應(yīng)減少激素類藥物的用量，加之其通過下調(diào)TIMP-1表達(dá)發(fā)揮作用，因此并不會(huì)造成組織纖維化，故安全性較高。

綜上所述，他克莫司用于兒童難治性腎病綜合征具有較高緩解率，且可顯著提高血清白蛋白，降低尿蛋白水平，促進(jìn)免疫功能恢復(fù)，安全性較高。