嬰兒早期應(yīng)用乳酸桿菌四聯(lián)菌對預(yù)防過敏性疾病的臨床研究

張 歡，丘小汕

(1.廣東省惠州市中心人民醫(yī)院，廣東 惠州 516000；2.中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院，廣東 廣州 510000)

近年來，嬰幼兒過敏性疾病的發(fā)病率呈全球性增長趨勢[1]，尤其是有過敏性疾病家族史的嬰兒為發(fā)生過敏性疾病的高危兒。有關(guān)過敏性疾病的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，經(jīng)典“衛(wèi)生假說”認(rèn)為兒童由于早期缺乏對傳染性病原體、共生微生物(如腸道菌群或益生菌)和寄生蟲的暴露，從而抑制疫系統(tǒng)的自然發(fā)育并增加了過敏性疾病的易感性[2]。目前臨床研究主要集中在益生菌對已患有過敏性疾病的患兒的治療作用[3]，國內(nèi)對嬰兒過敏性疾病的預(yù)防作用報道較少，其可能機(jī)制仍不清楚。本研究通過分別前瞻性觀察健康足月出生嬰兒和一級親屬有過敏性疾病史的高危兒均予早期服用乳酸桿菌四聯(lián)菌3個月，以期為臨床提供一種安全有效早期預(yù)防嬰兒過敏性疾病的簡易方法，現(xiàn)總結(jié)報道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象選取2013年9月至2016年6月在惠州市中心人民醫(yī)院出生30～42天齡健康足月出生嬰兒共325例，根據(jù)一級親屬是否患有過敏性疾病(如特異性皮炎、過敏性鼻炎、哮喘、藥物過敏等)分為A、B兩組。A組為一級親屬曾患過敏性疾病，入組152人，其中隨訪脫落14人(失訪率9.2%)，有效隨訪138人；B組則無一級親屬曾患過敏性疾病，入組173人，其中隨訪脫落33人(失訪率19%)，有效隨訪140人。A、B兩組中各隨機(jī)雙盲對照分為試驗組和對照組，其中A組中益生菌組(n=72)與對照組(n=66)，B組中益生菌組(n=61)與對照組(n=79)。A、B兩組中的益生菌組和對照組之間樣本數(shù)基本相同，樣本間胎齡、出生體重、男性比例等比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。以上研究對象在納入本研究前均征得其法定監(jiān)護(hù)人的知情同意。

表1 A、B組中益生菌組與對照組一般資料比較

1.2方法試驗組予口服乳酸桿菌四聯(lián)菌(上海首源生物技術(shù)有限公司分公司，生產(chǎn)批號20150228-12)、副干酪乳桿菌(Lactobacillus paracasei MP-137)、鼠李糖乳桿菌(Lactobacillus rhamnosus MP-108)四聯(lián)菌(益生菌含量每袋(2克)不少于100億)，對照組不予口服乳酸桿菌四聯(lián)菌，兩組患兒如出現(xiàn)相關(guān)過敏性疾病時均按臨床規(guī)范予對癥治療。

1.3觀察項目①兩組嬰兒隨訪觀察至滿1周歲，每個月電話回訪，記錄發(fā)生濕疹、特異性皮炎、喘息的發(fā)生率及復(fù)發(fā)情況。其中特異性皮炎的嚴(yán)重程度通過SCORAD評分來評價[4]，面積計算使用九分法，嚴(yán)重程度以紅斑、浮腫和/或丘疹、脫皮、苔蘚形成和干燥各級分?jǐn)?shù)的總和計算，主觀臨床表現(xiàn)包括瘙癢、失眠，主要由家長估測評分。SCORAD評分由下述公式計算而得:面積/5+3.5×嚴(yán)重程度+主觀評分。②兩組嬰兒1歲齡時約返院抽血檢測血清總IgE，用ELISA法檢測血清IFN-γ、IL-12 、IL-4、TGF-β1水平。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 19.0對資料進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料以百分率表示，比較采用卡方檢驗。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，比較采用t檢驗。P< 0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1濕疹發(fā)生情況比較A、B兩組中益生菌組濕疹發(fā)生率均較低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P< 0.05)，見表2。

表2 益生菌組和對照組濕疹發(fā)生情況 [n(%)]

2.2特異性皮炎發(fā)生情況比較A、B兩組中益生菌組特異性皮炎發(fā)生率均低于對照組，SCORAD評分也低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P< 0.05)，見表3。

表3 益生菌組和對照組特異性皮炎發(fā)生情況比較

2.3喘息發(fā)生及復(fù)發(fā)情況比較A、B兩組中益生菌組喘息發(fā)生率低于對照組，喘息復(fù)發(fā)率也低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P< 0.05)，見表4。

表4 益生菌組和對照組喘息發(fā)生及復(fù)發(fā)情況比較 [n(%)]

2.4實(shí)驗室指標(biāo)比較A、B兩組中益生菌組1歲齡時血清IgE、IL-4水平低于對照組，而血清IL-12、TGF-β1、IFN-γ水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P< 0.05)，見表5。

表5 A、B兩組中益生菌組和對照組1歲齡時血清指標(biāo)比較

*與對照組比較，P< 0.05

3 討論

嬰兒濕疹、喘息、特異性皮炎均為臨床上常見的嬰幼兒過敏性疾病，在世界范圍內(nèi)，以上幾種過敏性疾病的發(fā)病率逐年增高，曾有流行病數(shù)據(jù)顯示我國部分城市嬰兒濕疹發(fā)病率高達(dá)40%[5]，而一歲以內(nèi)嬰兒在呼吸道感染病程中發(fā)生喘息癥狀的高達(dá)50%[6]?，F(xiàn)已證實(shí)，嬰幼兒期反復(fù)發(fā)作濕疹、喘息，其與遠(yuǎn)期過敏性疾病的發(fā)生息息相關(guān)[7]。因此，早期干預(yù)嬰幼兒過敏性疾病的發(fā)生和過敏歷程，對兒童健康成長起到至關(guān)重要的作用[8]。

益生菌參與抑制過敏反應(yīng)的機(jī)制尚未完全明確[9]。一項隨機(jī)雙盲安慰劑對照臨床研究，該項研究有150名母親和嬰兒參與，在預(yù)產(chǎn)期前2～4周給予孕婦服用益生菌(鼠李糖乳酸桿菌，LGG)，以及產(chǎn)后嬰兒服用益生菌不少于6個月，其研究結(jié)果表明:益生菌組與安慰劑組比較，益生菌組兒童生后兩年內(nèi)發(fā)生變態(tài)反應(yīng)性疾病的風(fēng)險降低，表明益生菌可以預(yù)防過敏性疾病的發(fā)生[10，11]。本文的研究結(jié)果顯示無論一級親屬是否患有過敏性疾病，應(yīng)用益生菌的A組及B組與對照組比較，濕疹發(fā)生率、特異性皮炎發(fā)生率、喘息發(fā)生率及復(fù)發(fā)均明顯減少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明早期添加乳酸桿菌四聯(lián)菌對嬰兒過敏性疾病有一定的預(yù)防作用。一項隨機(jī)臨床對照研究，濕疹嬰兒隨機(jī)分三組，水解配方乳組、加乳酸桿菌GG組和加雙歧桿菌Bb-12組，研究結(jié)果顯示:濕疹嚴(yán)重程度評分(SCORAD)在隨機(jī)化前這些嬰兒SCORAD評分平均為16，兩個月的補(bǔ)充治療后，分別為13.4、1和0，6個月后三組的SCORAD指數(shù)均為0。其研究結(jié)果提示:補(bǔ)充益生菌不單單可以早期控制變態(tài)反應(yīng)炎癥，而且對患變態(tài)反應(yīng)病的兒童病情相對輕[12]。本文研究結(jié)果顯示，A、B兩組中益生菌組特異性皮炎發(fā)生率均低于對照組，且SCORAD評分也低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明早期添加乳酸桿菌四聯(lián)菌對嬰兒患特應(yīng)性皮炎風(fēng)險減低，且可以減輕疾病的嚴(yán)重程度。

“腸道菌群假說”認(rèn)為腸道正常菌群的某些種可以刺激免疫系統(tǒng)而不引發(fā)對機(jī)體有害的炎癥反應(yīng)，因為腸道正常菌群的組成中含有建立腸相關(guān)淋巴樣組織(gut-associated lymphoid tissue，GALT)早期發(fā)育的刺激物，激發(fā)Thl型免疫應(yīng)答[13]。腸道正常菌通過分泌IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-B)抑制Th2誘導(dǎo)的過敏反應(yīng)，并誘導(dǎo)產(chǎn)生口服免疫耐受，促進(jìn)IgA分泌[14，15]，增強(qiáng)黏膜防御機(jī)制，起到抗過敏作用。本文研究結(jié)果表明，益生菌組嬰兒體內(nèi)IgE 、IL-4明顯低于對照組，而其TGF-β1、 IL-12、IFN-γ水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，表明乳酸桿菌可能通過降低體內(nèi)IgE、IL-4水平，上調(diào)TGF-β1、 IL-12、IFN-γ水平，從而達(dá)到預(yù)防過敏性疾病的作用[16，17]。目前研究認(rèn)為益生菌對GALT免疫性細(xì)胞的影響反映在減少Th2分泌細(xì)胞因子IL-4，同時增加Thl分泌IFN-γ。IL-4可誘導(dǎo)IgE合成，而IFN-γ則抑制IgE合成，使未致敏T淋巴細(xì)胞(Th0)分化傾向于Thl，促進(jìn)Thl/Th2免疫應(yīng)答的發(fā)育平衡，有助于誘導(dǎo)口服免疫耐受[18，19]。臨床發(fā)現(xiàn)經(jīng)乳酸桿菌降解的牛奶可使IL-4的產(chǎn)生減少，益生菌通過修改有害抗原的結(jié)構(gòu)改變它的免疫原性，使細(xì)胞因子的產(chǎn)生發(fā)生變化，導(dǎo)致不同免疫反應(yīng)發(fā)生。

綜上所述，嬰兒早期服用乳酸桿菌四聯(lián)益生菌3個月可一定程度上預(yù)防過敏性疾病的發(fā)生或減輕相關(guān)癥狀，其機(jī)制可能與益生菌通過調(diào)節(jié)體內(nèi)TGF-β1水平，進(jìn)而上調(diào)IL-12、IFN-γ水平及下調(diào)體內(nèi)IL-4、IgE水平有關(guān)。