犀澤湯聯(lián)合拉米夫定治療肝郁脾虛兼濕熱型慢性乙型肝炎的效果分析

蔡高術(shù)，蕭煥明，謝玉寶，施梅姐，趙朋濤，池曉玲

(廣東省中醫(yī)院肝病科，廣東 廣州 510120)

慢性乙型肝炎是由乙肝病毒引發(fā)的肝臟疾病，是一種嚴(yán)重危害人類健康的傳染性疾病。來(lái)自全球78個(gè)國(guó)家的調(diào)查研究顯示，截止2016年，全球HBsAg陽(yáng)性流行率約3.9%(約3億人)[1]，其中，中國(guó)為乙肝高發(fā)國(guó)家之一，多達(dá)3千萬(wàn)為慢性乙肝患者，這些患者中約30%可發(fā)展至肝纖維化、肝硬化，甚至肝臟惡性腫瘤[2]；近年來(lái)，隨著研究的深入，慢性乙型肝炎的臨床治療雖然取得了一些進(jìn)展，但其合理治療方案依然是業(yè)界關(guān)注焦點(diǎn)和難點(diǎn)[1，2]。研究報(bào)道，拉米夫定等含核苷類結(jié)構(gòu)，可直接滲入到病毒DNA鏈中，以阻斷病毒DNA合成，對(duì)HBV有較好地抑制作用[3]；但臨床資料顯示這類藥物常引發(fā)明顯的耐藥，患者的乙型肝炎e抗原(HBeAg)轉(zhuǎn)陰率低[4]，因此，學(xué)者們將目光轉(zhuǎn)向于中西醫(yī)結(jié)合治療方式，促進(jìn)患者良好的免疫應(yīng)答，以獲得滿意治療效果。犀澤湯是全國(guó)著名老中醫(yī)顏德馨教授的經(jīng)驗(yàn)方，文獻(xiàn)報(bào)道其治療慢性乙型肝炎濕熱中阻證患者可獲得較為滿意的療效[2]。本研究旨在探討犀澤湯聯(lián)合拉米夫定對(duì)中醫(yī)辨證類型為肝郁脾虛兼濕熱型的慢性乙型肝炎HBeAg陽(yáng)性患者的療效，為其科學(xué)治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料我院2015年1～12月收治的中醫(yī)辨證類型為肝郁脾虛兼濕熱型的慢性乙型肝炎HBeAg陽(yáng)性患者130例，診斷標(biāo)準(zhǔn):參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)聯(lián)合制訂的 2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》:存在乙肝病史、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)陽(yáng)性史，且當(dāng)下診斷HBsAg呈陽(yáng)性，HBeAg陽(yáng)性，抗-HBe陽(yáng)性，HBV DNA陽(yáng)性，谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)持續(xù)或反復(fù)升高，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。納入標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)臨床檢測(cè)其血清乙肝病毒脫氧核糖核酸(HBV-DNA)定量為105copies/ml或以上，ALT≥2×ULN，或肝組織學(xué)顯示Knodell HAI≥4，或炎性壞死≥G2，或纖維化≥S2；②符合2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中有關(guān)肝郁脾虛兼濕熱證型的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③了解研究?jī)?nèi)容并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他類型肝病與病毒感染；②合并肝性腦病或惡性腫瘤疾病；③近期接受抗病毒治療；④妊娠期或哺乳期婦女。其中男78例(58.46%)，女52例(41.54%)，年齡18～65歲[(39.82±8.6)歲]，病程2.5～26.5年[(12.4±5.2)年]。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組各65例，兩組年齡、性別，中醫(yī)癥候評(píng)分等一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2治療方法對(duì)照組常規(guī)給予拉米夫定(商品名:賀普丁，生產(chǎn)廠家:葛蘭素史克制藥有限公司，規(guī)格:0.1 g)，口服100 mg/次，1次/天，連續(xù)治療48周。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予犀澤湯加減，犀澤方基本組成:廣犀角粉(吞)3 g，敗醬草15 g，大金錢草30 g，澤蘭9 g，平地木30 g，土茯苓30 g。藥物酌情加減:氣滯甚者加枳殼、沉香曲、廣木香、大腹皮、川楝子；熱重加夏枯草、蒲公英、銀花、山梔；熱毒甚者選加白花蛇舌草、七葉一枝花、半枝蓮等；濕重者加赤苓、生苡仁、豬苓、蒼術(shù)；瘀血明顯者加郁金、延胡索、紅花、三棱、莪術(shù)、丹參、桃仁、赤芍[2]。合并脘腹脹滿癥狀加用萊菔子與大腹皮，大便溏薄或排便不爽者加用車前子、木香或大黃，肝膽火旺者加用淡竹葉與石斛，胃腸不適者加用姜半夏，失眠者加夜交藤與珍珠母。全方共同水煎后取汁200 ml，每日1劑分早晚兩次口服，連續(xù)治療12個(gè)月。

1.3評(píng)價(jià)指標(biāo)[3]①HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率:采用熒光定量PCR法對(duì)患者進(jìn)行HBV-DNA定量檢測(cè)，其結(jié)果在102copies/ml以下為轉(zhuǎn)陰。②HBeAg陰轉(zhuǎn)率:治療后發(fā)生HBeAg消失；③耐藥性:檢測(cè)到和核苷類似物相關(guān)的HBV耐藥基因；④肝功能檢測(cè):治療前后分別采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)患者的ALT與谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、總膽紅素(TBIL)、總膽汁酸(TBA)等肝功能酶學(xué)指標(biāo)。⑤西醫(yī)療效標(biāo)準(zhǔn):參照《慢性乙型肝炎防治指南》，其中HBV-DNA轉(zhuǎn)陰，ALT復(fù)常，HBsAg或HBeAg均轉(zhuǎn)陰者為完全應(yīng)答；HBV-DNA轉(zhuǎn)陰，ALT復(fù)常，HBeAg及HBsAg仍為陽(yáng)性者為部分應(yīng)答；未獲得上述結(jié)果者為無(wú)應(yīng)答。總有效率=(完全應(yīng)答數(shù)+部分應(yīng)答數(shù))/總例數(shù)×100.0%。⑥中醫(yī)療效標(biāo)準(zhǔn):參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，兩組均進(jìn)行中醫(yī)癥候評(píng)分，包括舌苔黃膩、納差、口干口、苦、脘腹脹滿、便溏與倦怠乏力等6個(gè)癥狀，分?jǐn)?shù)越高表現(xiàn)癥狀為嚴(yán)重。⑦使用健康調(diào)查簡(jiǎn)表(SF-36)、慢性肝病問(wèn)卷(CLDQ)評(píng)估入院時(shí)、治療1年后的生存質(zhì)量。SF-36量表包括心理健康、生理健康兩大類，即從社會(huì)功能(SF)、精神健康(MH)、情感職能(RE)、生理職能(RP)、生理功能(PF)、活力(VT)、軀體疼痛(BP)、總體健康(GH)總共8個(gè)維度進(jìn)行評(píng)估，每項(xiàng)100分，通過(guò)換算計(jì)總分，得分越高者說(shuō)明健康狀況越好；CLDQ涉及活動(dòng)(AC)、疲勞度(FA)、腹部癥狀(AS)、系統(tǒng)癥狀(SS)、情感功能(EF)及焦慮度(WO)6個(gè)類別，計(jì)29個(gè)問(wèn)題，其中，每個(gè)問(wèn)題由7個(gè)選項(xiàng)組成，計(jì)7分，得分越高者提示提示生存質(zhì)量越好。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法選用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組臨床治療效果比較由表2可知，觀察組完全應(yīng)答率及總有效率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)。

表2 兩組臨床治療效果比較

2.2兩組HBeAg陰轉(zhuǎn)率及耐藥率比較觀察組HBeAg陰轉(zhuǎn)率高于對(duì)照組，耐藥率低于對(duì)照組(P< 0.05)，見(jiàn)表3。

2.3兩組肝功能比較與治療前比較，兩組ALT、AST、TBA值均降低，且觀察組ALT和AST水平均低于對(duì)照組(P< 0.05)，見(jiàn)表4。

表3 兩組HBeAg陰轉(zhuǎn)率及耐藥率比較 [n(%)]

表4 兩組治療前后肝功能比較

*與治療前比較，P< 0.05；&與對(duì)照組比較，P< 0.05

2.4兩組治療后中醫(yī)癥候評(píng)分比較與治療前比較，兩組治療后舌苔黃膩、納差、口干口苦、脘腹脹滿、便溏、倦怠乏力及中醫(yī)癥候評(píng)分總分均降低(P< 0.05)；且觀察組口干口苦、倦怠乏力和總得分均低于對(duì)照組(P< 0.05)，見(jiàn)表5。

表5 兩組治療后中醫(yī)癥候評(píng)分比較 (分)

*與治療前比較，P< 0.05；&與對(duì)照組比較，P< 0.05

2.5兩組SF-36量表評(píng)分比較兩組患者SF-36量表所有維度得分及總得分在治療后均增加，與治療前相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)，其中除PF、RP外的6個(gè)維度及總得分，觀察組治療后的得分明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)，見(jiàn)表6。

表6 兩組 SF-36 量表評(píng)分比較 (分)

*與治療前比較，P< 0.05；&與對(duì)照組比較，P< 0.05

2.6兩組CLDQ量表評(píng)分比較兩組患者CLDQ量表6個(gè)類別得分在治療后均增加，與治療前相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)，其中，在AC、SS、EF及WO方面，觀察組治療后的得分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)，見(jiàn)表7。

表7 兩組 CLDQ量表評(píng)分比較 (分)

*與治療前比較，P< 0.05；&與對(duì)照組比較，P< 0.05

3 討論

慢性乙型肝炎是嚴(yán)重影響人類生命健康的傳染性疾病之一[1，2]，對(duì)于該病，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)常采用核苷酸類似物或者干擾素治療，主要是利用其抑制HBV病毒復(fù)制或調(diào)節(jié)體內(nèi)免疫達(dá)到抑制病毒的作用，減輕乙型肝炎病情程度，避免肝纖維化與惡性病變等情況；但治療過(guò)程中患者常發(fā)生耐藥表現(xiàn)[7，8]。中醫(yī)臨床實(shí)踐證明，犀澤湯治療慢性乙型肝炎濕熱中阻證患者已獲得較為滿意的療效[2]。因此，研究者將目光轉(zhuǎn)向中西醫(yī)結(jié)合治療，促進(jìn)患者的免疫應(yīng)答，以獲得滿意治療效果。另外，針對(duì)拉米夫定治療效果及患者中醫(yī)證型相關(guān)分析，結(jié)果表現(xiàn)HBeAg呈陽(yáng)性患者的中醫(yī)證型與其拉米夫定治療效果存在密切相關(guān)性，相比之下肝膽濕熱性患者的臨床治療效果最為樂(lè)觀，提示針對(duì)乙型肝炎患者采用適合中西醫(yī)結(jié)合治療方式可獲得滿意臨床效果[9，10]。

本研究顯示，治療后觀察組完全應(yīng)答率及總有效率高于對(duì)照組。這與類似的文獻(xiàn)一致[2]。從肝功能和中醫(yī)癥候評(píng)分看，與治療前相比，治療后兩組都有改善，但觀察組相關(guān)指標(biāo)優(yōu)于對(duì)照組，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[3]。本研究針對(duì)肝郁脾虛兼濕熱證型慢性乙型肝炎患者采用了拉米夫定聯(lián)合犀澤湯治療方法，方中以廣犀角、澤蘭入血以清熱解毒，活血化瘀；土茯苓、大金錢草、平地木疏肝清熱、利尿化濕；敗醬草涼血活血，諸藥配伍，共奏清熱毒、消瘀血、利濕濁之功效。研究中觀察組經(jīng)臨床治療后HBeAg陰轉(zhuǎn)率高于對(duì)照組，病毒耐藥率低于對(duì)照組，ALT與AST水平好于對(duì)照組，中醫(yī)癥候評(píng)分及臨床治療效果均優(yōu)于對(duì)照組，證實(shí)采用犀澤湯聯(lián)合拉米夫定治療肝郁脾虛兼濕熱型慢性乙型肝炎HBeAg陽(yáng)性患者能夠很好地抑制HBV-DNA復(fù)制，降低乙肝病毒耐藥率，阻滯肝纖維化進(jìn)程[11～14]，提升疾病治療效果[15]。

本研究結(jié)合SF-36 量表評(píng)分和CLDQ量表評(píng)分評(píng)價(jià)兩組治療效果，結(jié)果顯示，兩組在心理健康、生理健康及生活質(zhì)量等得分都顯著增加，提示相關(guān)功能層面有所改善；觀察組在治療1年后其相關(guān)量表得分優(yōu)于對(duì)照組，提示犀澤湯聯(lián)合拉米夫定治療效果較單獨(dú)西藥拉米夫定效果好，這與前期研究結(jié)果一致[5]。

綜上所述，犀澤湯聯(lián)合拉米夫定治療肝郁脾虛兼濕熱型慢性乙型肝炎具有良好臨床效果，但也存在一定局限性，本研究數(shù)量偏少，一年的隨訪過(guò)程，有個(gè)別失訪(已舍去相關(guān)信息)，部分患者依從性較差，治療過(guò)程的質(zhì)量控制較難統(tǒng)一，可能對(duì)結(jié)果有一定影響，但犀澤湯聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙肝值得研究。