• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    18β-甘草次酸的結(jié)構(gòu)修飾及生物活性研究進(jìn)展

    2018-07-21 06:47:46石明輝戴均貴顧政一
    西北藥學(xué)雜志 2018年4期
    關(guān)鍵詞:次酸生物轉(zhuǎn)化齊墩

    馬 媛,石明輝,戴均貴,趙 軍,徐 芳,顧政一

    (1.新疆維吾爾自治區(qū)藥物研究所,烏魯木齊 830004;2.新疆維吾爾自治區(qū)中藥民族藥研究所,烏魯木齊 830002;3.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所,天然藥物活性物質(zhì)與功能國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,北京 100050)

    甘草次酸(glycyrrhetinic acid,GA,C30H46O4)是甘草的主要活性成分之一,屬五環(huán)三萜類化合物,由于三萜皂苷母核18位手性碳原子(C-18)構(gòu)型不同,有α和β2種差向異構(gòu)體,見(jiàn)圖1。甘草次酸具有廣泛的藥理活性[1-2],尤其是其衍生物具有抗炎[3-5]、抗腫瘤[6-9]、抗氧化[10]、抗病毒[11-12]和抑菌[13-14]等活性,已被廣泛應(yīng)用于食品、煙草、醫(yī)藥和化妝品等行業(yè)[1]。但長(zhǎng)期服用該藥可引起類醛固酮增多癥(pseudo aldosteronism)等不良反應(yīng)(表現(xiàn)為患者長(zhǎng)期用藥后出現(xiàn)水腫、濕疹、低血鉀和鈉潴留等現(xiàn)象),且其水溶性差,高濃度時(shí)對(duì)正常細(xì)胞有毒性,限制了其在臨床上的廣泛應(yīng)用。為了改善甘草次酸的溶解性、增強(qiáng)藥理活性并降低和克服上述不良反應(yīng),國(guó)內(nèi)外專家對(duì)其進(jìn)行了大量的化學(xué)合成[1-2],此外,近年來(lái)開(kāi)展的采用植物細(xì)胞、微生物和酶對(duì)甘草三萜類化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾的研究,已經(jīng)成為國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究的熱點(diǎn),并取得顯著進(jìn)展[15]。本文綜述了近年國(guó)內(nèi)外有關(guān)18β-甘草次酸的結(jié)構(gòu)修飾及生物活性的研究進(jìn)展。

    18α-glycyrrhetinic acid

    18β-glycyrrhetinic acid

    圖1甘草次酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)類型

    Fig.1 Chemical structure types of glycyrrhetinic acid

    1 化學(xué)合成

    國(guó)內(nèi)外學(xué)者利用化學(xué)合成方法對(duì)18β-甘草次酸從不同的角度進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾和改造,合成了大量結(jié)構(gòu)各異的衍生物,研究其不同的藥理活性,取得了顯著的研究成果。

    1.1A環(huán)部位修飾的甘草次酸衍生物及活性

    1.1.1A環(huán)具有不同官能團(tuán)衍生物的化學(xué)合成 高振北等[16]采用化學(xué)合成方法對(duì)18β-甘草次酸A環(huán)進(jìn)行改造,合成了一系列新型18β-甘草次酸A環(huán)官能團(tuán)化衍生物。構(gòu)效關(guān)系分析表明,A環(huán)內(nèi)烯鍵的形成對(duì)抑制人類腫瘤細(xì)胞增殖有重要影響。

    1.1.22位羥基部位修飾的甘草次酸衍生物及活性 Chadalapaka G等[17]通過(guò)分析構(gòu)效關(guān)系,在18β-甘草次酸A環(huán)C-2位引入一系列吸電子基團(tuán)合成1-烯-3-氧-甘草次酸衍生物,這些衍生物對(duì)人膀胱癌細(xì)胞KU7、253JB-V和人胰腺癌細(xì)胞Panc-1、Panc-28均有不同程度的抑制活性,尤其是1,2-烯-2-三氟甲基-3-羰基-18β-甘草次酸和1,2-烯-2-氰基-3-羰基-18β-甘草次酸的抗癌效果更優(yōu)。

    1.1.33位羥基部位修飾的甘草次酸衍生物及活性 Csuk R等[18]研究發(fā)現(xiàn),在甘草次酸C-3位引入酰氯等活潑基團(tuán),可合成一系列不同碳鏈的C-3位烷胺基取代18β-甘草次酸甲酯衍生物,其中7個(gè)碳原子的烷胺基取代的生物活性表現(xiàn)更為出色。

    1.1.42位和3位羥基部位同時(shí)修飾的甘草次酸衍生物及活性 Gao C等[19]在C-2和C-3位引入各種五元稠合雜環(huán),得到18個(gè)新的GA衍生物,評(píng)估了它們對(duì)8種不同腫瘤細(xì)胞系細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制活性,其中活性最強(qiáng)化合物的半抑制濃度(IC50)為5.19~11.72μmol·L-1,比GA強(qiáng)11倍。研究表明,GA及其衍生物對(duì)受試腫瘤細(xì)胞的遷移具有抑制作用,尤其是衍生物的抗轉(zhuǎn)移活性比GA強(qiáng)20倍。

    1.2C環(huán)11位羰基部位修飾的甘草次酸衍生物及活性 18β-甘草次酸C環(huán)的結(jié)構(gòu)修飾一般主要集中在C-11位羰基上。羰基通??梢杂肸n或Zn-Hg齊還原成亞甲基,或硼氫化鈉選擇性還原成羥基,而保留C-30位羧基。

    Lin D等[20]將11-羰基還原為11-羥基得到了11-deoxy glycyrrhetinic acid(11-DOGA),研究發(fā)現(xiàn),GA和11-DOGA以劑量和時(shí)間依賴方式顯著抑制胃癌細(xì)胞的生存能力,兩者均可有效抑制裸鼠胃癌細(xì)胞腫瘤形成,GA對(duì)胃癌細(xì)胞的體內(nèi)和體外毒性均比11-DOGA高。結(jié)果表明,對(duì)甘草次酸C環(huán)11位羰基的結(jié)構(gòu)修飾能夠有效降低其毒性和不良反應(yīng)。

    1.3E環(huán)30位羧基部位修飾的甘草次酸衍生物及活性 陳湊喜等[21]合成了5個(gè)含吡啶雜環(huán)多酰胺結(jié)構(gòu)的18β-甘草次酸衍生物,對(duì)其抑制人宮頸癌HeLa細(xì)胞活性進(jìn)行了體外評(píng)價(jià),初步發(fā)現(xiàn)目標(biāo)化合物對(duì)人宮頸癌HeLa細(xì)胞具有細(xì)胞毒活性,能夠有效抑制HeLa細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)其凋亡,IC50最小值僅為0.02μmol·L-1,均優(yōu)于臨床常用抗腫瘤藥物阿糖胞苷。

    Yan T L等[22]合成了一系列新的甘草次酸衍生物,評(píng)價(jià)了它們對(duì)4種癌細(xì)胞系(MCF-7、HeLa、HepG2和A-549)的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2(VEGFR2)的抑制活性及其抗增殖性能。其中化合物3a(3β-羥基-30-(4-苯基-1-哌嗪基)-齊墩果烷型-12-烯-11,30-二酮)對(duì)MCF-7細(xì)胞具有最好的抑制活性,也顯示出對(duì)VEGFR2酪氨酸激酶最有效的抑制活性。對(duì)化合物3a進(jìn)行了結(jié)合模式的對(duì)接模擬,結(jié)果表明,其能在VEGFR2活性位點(diǎn)處結(jié)合。

    1.4多環(huán)同時(shí)結(jié)構(gòu)修飾的甘草次酸衍生物及活性

    1.4.13位羥基部位和(或)30位羧基部位修飾的甘草次酸衍生物及活性 馬紅艷等[23]以18β-甘草次酸為先導(dǎo)化合物,分別通過(guò)高溫堿催化構(gòu)型轉(zhuǎn)化反應(yīng)及硫酸催化酯化反應(yīng),合成了5個(gè)甘草次酸衍生物:18α-甘草次酸(產(chǎn)率63%)、3-乙酰-18β-甘草次酸(產(chǎn)率96%)、3-乙酰-18α-甘草次酸(產(chǎn)率90%)、18β-甘草次酸甲酯(產(chǎn)率79%)和18α-甘草次酸甲酯(產(chǎn)率67%)。2013年木合布力·阿布力孜等[24]和高苗苗等[25]對(duì)C-3位和C-30位酯化或酰胺化、C-11位脫氧及C-18βH的構(gòu)型轉(zhuǎn)化等進(jìn)行化學(xué)修飾,合成了14個(gè)甘草次酸衍生物(包括甘草次酸酯類、酰胺類和11-脫氧衍生物)。

    1.4.2其他同時(shí)修飾的甘草次酸衍生物及活性

    1.4.2.1A環(huán)和E環(huán)同時(shí)修飾的甘草次酸衍生物及活性 Gao Y等[26]設(shè)計(jì)并合成了15個(gè)含C-30氮雜環(huán)和不同A環(huán)取代基的新型甘草次酸衍生物,這些衍生物均具有抑制人白血病HL-60細(xì)胞的增殖作用。研究發(fā)現(xiàn),與具有2-羥基亞甲基-3-酮基,異唑或2-氰基-3-酮基的化合物相比,在A-環(huán)上具有氰基-烯酮官能團(tuán)的化合物表現(xiàn)出更好的生長(zhǎng)抑制效果。

    孟艷秋等[27]設(shè)計(jì)并合成了12個(gè)甘草次酸C-3和C-30衍生物,并對(duì)其體外抗腫瘤活性進(jìn)行研究。結(jié)果表明,上述衍生物對(duì)腫瘤細(xì)胞MCF-7和A549的抑制活性均明顯強(qiáng)于GA,其中2,3-環(huán)氧-11-氧代-齊墩果烷型-30-羧酸乙酯(GA-I1)、2,3-環(huán)氧-11-氧代-齊墩果烷型-30-羧酸芐酯(GA-I2)和N-[3,11-氧代-齊墩果烷型-12-烯-30-酰]-環(huán)己胺(GA-II1)對(duì)MCF-7和A549 2種細(xì)胞表現(xiàn)出很好的抑制活性,明顯高于對(duì)照藥吉非替尼。

    1.4.2.2A環(huán)、C環(huán)和E環(huán)同時(shí)修飾的甘草次酸衍生物及活性 Salomatina O V等[8]在A環(huán)引入2-氰基-3-氧代-1-烯部分,在E環(huán)C-30位形成甲酯,同時(shí)改變C環(huán)和E環(huán)中的雙鍵和羰基的形成位置,合成了4個(gè)甘草次酸的新半合成衍生物,使用鼠類巨噬細(xì)胞樣和腫瘤細(xì)胞的生物測(cè)定顯示,2-氰基-3,12-氧代-齊墩果烷型-30-羧酸甲酯與甲基查爾酮不同,因其C環(huán)中不具有9(11)-雙鍵而表現(xiàn)出對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制活性和抗炎的高選擇性。

    Li X等[28]合成了14個(gè)具有C環(huán)不同結(jié)構(gòu)的2-氰基-3,12-二氧代-18β-齊墩果烷型-1,9(11)-二烯-30-酸(CDODO-Me-12)類似物,以確定抑制人白血病HL-60細(xì)胞生長(zhǎng)和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的活性基團(tuán)。C環(huán)中的不飽和基團(tuán)需要維持抑制細(xì)胞生長(zhǎng)和誘導(dǎo)凋亡的能力。化合物2-氰基-3-氧代-9(11),12-二烯-齊墩果烷型-30-羧酸甲酯C環(huán)中具有9(11),12-二烯,與c-FLIP水平降低相關(guān)的CDODO-Me-12相比,表現(xiàn)出顯著的細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)能力,但與Mcl-1和XIAP無(wú)關(guān)。它具有降低GSH消耗的能力,能代表通過(guò)與CDODO-Me-12不同的機(jī)制起作用的新活性化合物。

    孟艷秋等[29]對(duì)甘草次酸C-3、C-11和C-30進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾,設(shè)計(jì)并合成了7個(gè)目標(biāo)產(chǎn)物,抗腫瘤活性篩選結(jié)果表明,3β-疊氮基-齊墩果烷型-12-烯-30-羧酸乙酯對(duì)腫瘤細(xì)胞MCF-7的抑制率比母體顯著提高,3β-疊氮基-齊墩果烷型-12-烯-30-羧酸乙酯、3β-疊氮基-齊墩果烷型-12-烯-30-羧酸正丙酯和3β-疊氮基-齊墩果烷型-12-烯-30-羧酸正丁酯對(duì)腫瘤細(xì)胞A549的抑制率均比母體有所提高。陳蘭等[30]對(duì)甘草次酸C-3、C-11和C-30進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾,合成了6個(gè)目標(biāo)產(chǎn)物,經(jīng)過(guò)鑒定確認(rèn)了其化學(xué)結(jié)構(gòu)。

    唐百達(dá)等[31]對(duì)18β-甘草次酸A環(huán)、11位羰基及30位羧基進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾,設(shè)計(jì)并合成了20個(gè)2-取代-3-氧代-齊墩果烷型-12-烯-30-酰胺類化合物。這些衍生物對(duì)PC-3細(xì)胞顯示了不同程度的生長(zhǎng)抑制活性,明顯好于其母體化合物,其中N-(2-氰基-18β-齊墩果烷型-1,12-二烯-30-酰基)哌啶的活性最強(qiáng)。構(gòu)效關(guān)系表明,A環(huán)引入2-氰基-3-氧代-1-烯的化合物活性最好,2位引入羥亞甲基與2,3位駢合異惡唑環(huán)類化合物活性相當(dāng),2位引入氰基的化合物活性較弱;30位羧基與哌啶及哌啶基哌啶成酰胺活性較好,與 4-甲基哌嗪、嗎啉和哌嗪成酰胺活性較弱。

    黃敏等[32]為了探討18β-甘草次酸C環(huán)雙鍵位置對(duì)其抗腫瘤活性的影響,設(shè)計(jì)并合成了新型C環(huán)上具有9(11)-烯基結(jié)構(gòu)的化合物,以此C環(huán)骨架對(duì)A環(huán)及30位羧基進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾,共24個(gè)GA衍生物,并測(cè)定了它們對(duì)人前列腺癌PC-3和白血病HL-60細(xì)胞的體外抑制活性。結(jié)果表明,大多數(shù)衍生物對(duì)上述細(xì)胞顯示出比GA更強(qiáng)的生長(zhǎng)抑制活性,尤以2-氰基-3-氧代-齊墩果烷型-1,9-雙烯-30-羧酸甲酯的活性最強(qiáng)。

    Zou L W等[33]將GA的11-氧代-12-烯轉(zhuǎn)化為12-二烯部分,將C-3羥基和C-30羧基分別轉(zhuǎn)化成3-O-β-羧基丙?;鸵一?,得到了一系列GA衍生物,致使先導(dǎo)化合物18β-GA對(duì)人羧酸酯酶2(hCE2)和hCE1的選擇性抑制作用顯著增強(qiáng)。

    2 生物轉(zhuǎn)化

    生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)是利用微生物、動(dòng)植物的培養(yǎng)體系或其產(chǎn)生的酶制劑對(duì)外源性化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾而獲得有價(jià)值產(chǎn)物的生物化學(xué)反應(yīng)過(guò)程,亦稱為生物催化(biocatalysis),其本質(zhì)是利用生物體系本身所產(chǎn)生的酶對(duì)外源性化合物進(jìn)行酶催化反應(yīng),反應(yīng)類型有水解、羥基化和糖基化等,具有高度的立體和位置選擇性、反應(yīng)條件溫和、催化效率高、反應(yīng)類型多和不污染環(huán)境等特點(diǎn)。采用生物轉(zhuǎn)化方法可進(jìn)行化學(xué)法相對(duì)較難進(jìn)行的反應(yīng),從中尋找并獲得新的高活性或低毒性的天然活性先導(dǎo)化合物,是創(chuàng)制藥物新分子的重要手段之一[15]。

    2.1植物組織細(xì)胞培養(yǎng)

    2.1.1以植物組織細(xì)胞作為生物轉(zhuǎn)化體系 將植物組織細(xì)胞培養(yǎng)應(yīng)用于甘草中有效成分的生物轉(zhuǎn)化,具有重復(fù)性好、材料充足和周期短等優(yōu)點(diǎn)。Orihara Y等[34]用桉樹(shù)的細(xì)胞懸浮培養(yǎng)液轉(zhuǎn)化18β-GA,得到2個(gè)產(chǎn)物,即28-羥基-18β-甘草次酸-30β-吡喃葡萄糖酯和23,28-二羥基-18β-甘草次酸-30β-吡喃葡萄糖酯。這種游離懸浮細(xì)胞的生物轉(zhuǎn)化系統(tǒng)具有直接使用前體、細(xì)胞轉(zhuǎn)移限制少、不存在影響細(xì)胞活力和生理狀態(tài)等優(yōu)點(diǎn),是目前使用最多的一個(gè)轉(zhuǎn)化系統(tǒng)。

    2.1.2以毛狀根作為生物轉(zhuǎn)化體系 相對(duì)于懸浮細(xì)胞,毛狀根具有生長(zhǎng)快速、加倍時(shí)間短、遺傳和生化穩(wěn)定的特點(diǎn)。Asada Y等[35]利用人參毛狀根具有糖基化和丙二酰基化的生物轉(zhuǎn)化能力,對(duì)18β-GA進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化,由于18β-GA的C-3位羥基、C-30位連有羧基,利用人參毛狀根培養(yǎng)能使其糖基化和丙二?;?,得到6個(gè)轉(zhuǎn)化產(chǎn)物。

    2.2微生物轉(zhuǎn)化 Qin Y J等[36]用短刺小克銀漢霉(Cunninghamellablakesleeana)轉(zhuǎn)化GA,得到2個(gè)主產(chǎn)物和4個(gè)次主產(chǎn)物。2個(gè)主產(chǎn)物鑒定為3-酮基-7β-羥基甘草次酸和7β-羥基甘草次酸,并篩選了底物及2個(gè)主產(chǎn)物的抑菌活性。結(jié)果表明,短刺小克銀漢霉AS 3.970對(duì)GA具有羥基化作用,GA和2個(gè)主產(chǎn)物對(duì)耐藥菌糞腸球菌具有良好的抑菌活性。

    馬媛等[37-38]和Ma Y等[39]利用52種微生物進(jìn)行18β-GA的微生物轉(zhuǎn)化研究,經(jīng)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)10種真菌對(duì)GA有不同程度的轉(zhuǎn)化,選擇短刺小克銀漢霉CGMCC 3.970對(duì)GA進(jìn)行微生物轉(zhuǎn)化的放大實(shí)驗(yàn),經(jīng)純化和制備最終獲得 18 個(gè)甘草次酸衍生物,其中 12 個(gè)為新化合物。結(jié)果提示短刺小克銀漢霉CGMCC 3.970對(duì)GA具有選擇性酮基化、羥基化及酰基化作用,藥理活性實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,所得衍生物中7β,15α-二羥基-18β-甘草次酸的體外神經(jīng)保護(hù)活性最強(qiáng),其IC50值為0.000 45μmol·L-1,甚至比甘草酸的活性更強(qiáng)。

    2.3酶水解轉(zhuǎn)化 吳少杰等[40]分別利用酶水解法及液體發(fā)酵轉(zhuǎn)化法制備單葡萄糖醛酸基甘草次酸,酶水解法產(chǎn)物的產(chǎn)率為23.7%,液體發(fā)酵法的產(chǎn)率為10%。由此可知,利用酶水解法轉(zhuǎn)化甘草次酸,可顯著提高目標(biāo)化合物的轉(zhuǎn)化率。直接以酶為反應(yīng)體系的生物轉(zhuǎn)化,是獲得單一目標(biāo)產(chǎn)物的有效途徑,具有方便、快捷、產(chǎn)率高的優(yōu)勢(shì),在工業(yè)化生產(chǎn)中具有應(yīng)用價(jià)值。

    3 結(jié)語(yǔ)

    甘草次酸的生物轉(zhuǎn)化一直是國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn),然而目前基本上處于實(shí)驗(yàn)室研究階段,未能實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化,國(guó)內(nèi)對(duì)其研究剛剛起步,但其作用不可忽視,今后需要加大研究力度,逐步了解其生物轉(zhuǎn)化的途徑、反應(yīng)的特點(diǎn)和條件,尋找新的、藥理活性更強(qiáng)的化合物,進(jìn)而研制新藥。大量研究表明,用微生物轉(zhuǎn)化18β-甘草次酸具有廣闊的應(yīng)用前景,獲得的目標(biāo)組分多,但要獲得專一性強(qiáng)的微生物轉(zhuǎn)化菌株和適宜的轉(zhuǎn)化條件較為困難。加強(qiáng)菌株篩選及簡(jiǎn)便、快捷的轉(zhuǎn)化條件研究,對(duì)利用微生物轉(zhuǎn)化甘草次酸的工業(yè)化生產(chǎn)具有重要意義。

    猜你喜歡
    次酸生物轉(zhuǎn)化齊墩
    火星表面高氯酸鹽生物轉(zhuǎn)化及原位制氧工藝技術(shù)
    齊墩果酸固體分散體的制備
    中成藥(2018年10期)2018-10-26 03:40:56
    齊墩果酸對(duì)自然衰老大鼠睪丸DNA損傷保護(hù)作用及機(jī)制研究
    超濾法測(cè)定甘草次酸脂質(zhì)體包封率
    中成藥(2018年2期)2018-05-09 07:20:08
    苦丁茶冬青總皂苷生物轉(zhuǎn)化工藝的優(yōu)化
    中成藥(2018年4期)2018-04-26 07:12:45
    甘草次酸抑制胃潰瘍大鼠胃黏膜細(xì)胞的凋亡
    中成藥(2017年3期)2017-05-17 06:08:48
    皂苷體外生物轉(zhuǎn)化水解反應(yīng)的研究進(jìn)展
    齊墩果酸衍生物的合成及其對(duì)胰脂肪酶的抑制作用
    姜黃素—甘草次酸-PEI-PLGA納米粒的制備及工藝優(yōu)化
    水線草熊果酸和齊墩果酸含量測(cè)定
    亚洲av电影不卡..在线观看| 亚洲精品一区av在线观看| 国产成人91sexporn| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 欧美成人一区二区免费高清观看| 欧美极品一区二区三区四区| 特级一级黄色大片| 日本五十路高清| 高清日韩中文字幕在线| 99riav亚洲国产免费| 欧美3d第一页| 中国美白少妇内射xxxbb| 悠悠久久av| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄 | 中文亚洲av片在线观看爽| 日韩欧美精品v在线| 精品久久国产蜜桃| 男插女下体视频免费在线播放| 亚洲一区高清亚洲精品| 国产精品野战在线观看| 久久热精品热| 精品久久国产蜜桃| 国产黄色视频一区二区在线观看 | 性插视频无遮挡在线免费观看| 久久久精品94久久精品| 亚洲av成人av| 香蕉av资源在线| 亚洲熟妇熟女久久| 久久韩国三级中文字幕| 成年免费大片在线观看| 波多野结衣巨乳人妻| 国产高清视频在线播放一区| 国产成人福利小说| 可以在线观看的亚洲视频| av在线老鸭窝| 人妻夜夜爽99麻豆av| 99热网站在线观看| 最近手机中文字幕大全| 国产色婷婷99| 一进一出抽搐gif免费好疼| 91麻豆精品激情在线观看国产| 免费人成视频x8x8入口观看| 99久国产av精品| 久久久久久久久久成人| 国产一区二区三区av在线 | 在线看三级毛片| av天堂中文字幕网| 18禁在线播放成人免费| 国产日本99.免费观看| 亚洲在线观看片| 99视频精品全部免费 在线| eeuss影院久久| 深爱激情五月婷婷| 99热这里只有是精品在线观看| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 白带黄色成豆腐渣| 婷婷六月久久综合丁香| 嫩草影院新地址| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 99热精品在线国产| 亚洲成人久久性| 国产精品,欧美在线| 91久久精品国产一区二区成人| 亚洲成a人片在线一区二区| 看片在线看免费视频| 成年女人看的毛片在线观看| 日本精品一区二区三区蜜桃| 毛片女人毛片| 亚洲三级黄色毛片| 91久久精品电影网| 国产一区二区激情短视频| 久久午夜亚洲精品久久| 亚洲丝袜综合中文字幕| 婷婷精品国产亚洲av在线| 国产一区二区激情短视频| 禁无遮挡网站| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 免费搜索国产男女视频| 国产黄片美女视频| 熟女电影av网| 亚洲真实伦在线观看| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 久久久午夜欧美精品| 你懂的网址亚洲精品在线观看 | 禁无遮挡网站| 色视频www国产| 中文在线观看免费www的网站| 日韩成人伦理影院| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 国产女主播在线喷水免费视频网站 | 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 一进一出抽搐gif免费好疼| 精品久久久久久久久亚洲| 亚洲精品色激情综合| 免费电影在线观看免费观看| 亚洲国产精品成人综合色| 国产精品伦人一区二区| 亚洲经典国产精华液单| 亚洲自偷自拍三级| 日韩亚洲欧美综合| 午夜免费男女啪啪视频观看 | 成年av动漫网址| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 国产成人91sexporn| 亚洲最大成人手机在线| 欧美一级a爱片免费观看看| 精品熟女少妇av免费看| 中文字幕熟女人妻在线| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 国产精品99久久久久久久久| 日韩制服骚丝袜av| 欧美成人一区二区免费高清观看| 成人美女网站在线观看视频| 99久久九九国产精品国产免费| 最好的美女福利视频网| 九九热线精品视视频播放| 久久韩国三级中文字幕| 联通29元200g的流量卡| 欧美日本亚洲视频在线播放| videossex国产| 乱码一卡2卡4卡精品| 国产精品久久久久久久电影| 97在线视频观看| 三级毛片av免费| 97超碰精品成人国产| 91av网一区二区| 久久韩国三级中文字幕| 成人一区二区视频在线观看| 日本五十路高清| 校园人妻丝袜中文字幕| 国产在视频线在精品| av.在线天堂| 国产成人福利小说| 精品午夜福利视频在线观看一区| 国产视频一区二区在线看| 精品乱码久久久久久99久播| 午夜激情福利司机影院| 欧美激情国产日韩精品一区| 免费电影在线观看免费观看| 女人被狂操c到高潮| 欧美不卡视频在线免费观看| 99热只有精品国产| 在线看三级毛片| 亚洲av五月六月丁香网| 亚州av有码| 成人av在线播放网站| 99久久精品一区二区三区| 免费看a级黄色片| 日韩av在线大香蕉| 欧美一级a爱片免费观看看| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 99九九线精品视频在线观看视频| 在线播放国产精品三级| 久久人人精品亚洲av| 日本爱情动作片www.在线观看 | 五月玫瑰六月丁香| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 久久精品91蜜桃| 亚洲最大成人av| 国产精品伦人一区二区| 国语自产精品视频在线第100页| 中文字幕免费在线视频6| 日本一二三区视频观看| 免费观看的影片在线观看| 国产欧美日韩一区二区精品| 亚洲国产精品国产精品| 国产伦精品一区二区三区四那| 免费看光身美女| 午夜福利高清视频| 精品国产三级普通话版| 亚洲性夜色夜夜综合| 一本久久中文字幕| 国产v大片淫在线免费观看| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 精品一区二区三区人妻视频| 99久久精品热视频| 亚洲av熟女| 热99re8久久精品国产| 日韩大尺度精品在线看网址| 精品不卡国产一区二区三区| av国产免费在线观看| 成人漫画全彩无遮挡| 高清毛片免费观看视频网站| 91狼人影院| 在线观看一区二区三区| 午夜爱爱视频在线播放| 伦理电影大哥的女人| 黑人高潮一二区| 美女 人体艺术 gogo| 久久久久国产网址| 久久精品综合一区二区三区| 日本三级黄在线观看| 国产高清视频在线播放一区| 亚洲五月天丁香| 亚洲在线观看片| 免费看a级黄色片| 国国产精品蜜臀av免费| 午夜亚洲福利在线播放| 亚洲精品亚洲一区二区| 最新中文字幕久久久久| 国产蜜桃级精品一区二区三区| a级毛片a级免费在线| 六月丁香七月| 女人被狂操c到高潮| 中文字幕av在线有码专区| 免费在线观看影片大全网站| 免费电影在线观看免费观看| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 欧美成人精品欧美一级黄| 亚洲性久久影院| 日韩人妻高清精品专区| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 午夜老司机福利剧场| 亚洲国产精品久久男人天堂| 日韩精品青青久久久久久| 18禁在线无遮挡免费观看视频 | 日日撸夜夜添| 最新在线观看一区二区三区| 精品一区二区三区人妻视频| 夜夜爽天天搞| a级一级毛片免费在线观看| 国产不卡一卡二| 亚洲最大成人手机在线| 日韩,欧美,国产一区二区三区 | 国产精品av视频在线免费观看| 国产片特级美女逼逼视频| 特级一级黄色大片| 黑人高潮一二区| 女人被狂操c到高潮| 日本-黄色视频高清免费观看| 久久久精品欧美日韩精品| 精品久久久久久久久久久久久| 22中文网久久字幕| 性色avwww在线观看| 中文字幕av在线有码专区| 久久99热这里只有精品18| 国产人妻一区二区三区在| 伦精品一区二区三区| 高清日韩中文字幕在线| 亚洲av电影不卡..在线观看| 免费看a级黄色片| 春色校园在线视频观看| 搞女人的毛片| 国产精品精品国产色婷婷| 级片在线观看| 久久精品国产自在天天线| 亚洲欧美日韩高清专用| 日本成人三级电影网站| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 国产黄色视频一区二区在线观看 | 极品教师在线视频| 日日啪夜夜撸| 国产欧美日韩一区二区精品| 久久精品91蜜桃| 91在线精品国自产拍蜜月| 成人一区二区视频在线观看| 国内揄拍国产精品人妻在线| 性欧美人与动物交配| 欧美三级亚洲精品| 毛片一级片免费看久久久久| 亚洲性久久影院| 亚洲内射少妇av| 国产精品久久电影中文字幕| 91av网一区二区| 午夜爱爱视频在线播放| 日本黄色视频三级网站网址| 精品久久久久久久末码| 日韩,欧美,国产一区二区三区 | 日本精品一区二区三区蜜桃| 99久久成人亚洲精品观看| 亚洲av中文av极速乱| 18禁在线无遮挡免费观看视频 | 97热精品久久久久久| 91在线观看av| 变态另类丝袜制服| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 最好的美女福利视频网| 老司机影院成人| 欧美日韩国产亚洲二区| 床上黄色一级片| 高清毛片免费看| 亚洲av中文av极速乱| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 亚洲欧美成人精品一区二区| 亚洲av成人av| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 一区二区三区高清视频在线| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 赤兔流量卡办理| 99久久中文字幕三级久久日本| 欧美色欧美亚洲另类二区| 小说图片视频综合网站| 日韩成人av中文字幕在线观看 | 男女之事视频高清在线观看| 麻豆一二三区av精品| 久久久成人免费电影| 在线看三级毛片| 国产一级毛片七仙女欲春2| 欧美zozozo另类| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 变态另类丝袜制服| 成人综合一区亚洲| 亚洲18禁久久av| 天堂影院成人在线观看| 国内精品久久久久精免费| 伦理电影大哥的女人| 欧美最黄视频在线播放免费| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 99九九线精品视频在线观看视频| 又爽又黄无遮挡网站| 久久久欧美国产精品| ponron亚洲| 久久久精品94久久精品| 午夜爱爱视频在线播放| 午夜日韩欧美国产| av在线观看视频网站免费| 天美传媒精品一区二区| 人妻久久中文字幕网| av天堂中文字幕网| 日本精品一区二区三区蜜桃| 成人性生交大片免费视频hd| 午夜视频国产福利| www日本黄色视频网| 嫩草影院入口| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 在线观看av片永久免费下载| 黄色视频,在线免费观看| 成熟少妇高潮喷水视频| 人人妻人人澡欧美一区二区| 午夜激情欧美在线| 人妻夜夜爽99麻豆av| 97热精品久久久久久| 少妇熟女aⅴ在线视频| 国产精品日韩av在线免费观看| 久久久久精品国产欧美久久久| 黄片wwwwww| 成人二区视频| 国产精品福利在线免费观看| 色视频www国产| av天堂在线播放| 麻豆成人午夜福利视频| 日韩欧美 国产精品| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 欧美不卡视频在线免费观看| 久久人人爽人人爽人人片va| a级毛色黄片| 18禁在线无遮挡免费观看视频 | 网址你懂的国产日韩在线| 亚州av有码| a级毛色黄片| 国产黄片美女视频| 俄罗斯特黄特色一大片| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| av国产免费在线观看| 一进一出抽搐动态| 熟女电影av网| 91在线精品国自产拍蜜月| 在线国产一区二区在线| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 秋霞在线观看毛片| 精品熟女少妇av免费看| 日本免费a在线| 午夜久久久久精精品| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线 | 嫩草影院精品99| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 久久精品国产亚洲av涩爱 | 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 欧美色视频一区免费| 欧美高清成人免费视频www| 欧美bdsm另类| 97热精品久久久久久| 免费一级毛片在线播放高清视频| 亚洲乱码一区二区免费版| 嫩草影院入口| 亚洲精华国产精华液的使用体验 | 香蕉av资源在线| 久久精品国产亚洲av天美| 国内揄拍国产精品人妻在线| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 国产精品久久久久久精品电影| 亚洲图色成人| www.色视频.com| 亚洲美女搞黄在线观看 | 亚洲三级黄色毛片| 国产一区二区在线av高清观看| 可以在线观看毛片的网站| 99在线人妻在线中文字幕| 中文字幕久久专区| 国产精品爽爽va在线观看网站| 亚洲中文日韩欧美视频| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 真人做人爱边吃奶动态| 麻豆国产97在线/欧美| 国产色婷婷99| 麻豆国产97在线/欧美| 青春草视频在线免费观看| 国产精品一区二区三区四区久久| 国产精品电影一区二区三区| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 国产精品永久免费网站| 一a级毛片在线观看| 久久精品夜色国产| 久久久久久久久中文| 九九爱精品视频在线观看| 全区人妻精品视频| 亚洲自偷自拍三级| 老司机午夜福利在线观看视频| 欧美三级亚洲精品| 欧美日韩乱码在线| 国产在线精品亚洲第一网站| 日韩欧美精品v在线| 亚洲最大成人手机在线| 亚洲无线观看免费| 91麻豆精品激情在线观看国产| 国产真实乱freesex| 久久久久国产网址| 中文字幕熟女人妻在线| 亚洲av电影不卡..在线观看| 午夜福利高清视频| videossex国产| 在线播放无遮挡| 国产精品一及| 欧美丝袜亚洲另类| 婷婷精品国产亚洲av| 国产男人的电影天堂91| 最新在线观看一区二区三区| 日本黄色视频三级网站网址| 午夜亚洲福利在线播放| 亚洲三级黄色毛片| 一区福利在线观看| 秋霞在线观看毛片| av.在线天堂| 一夜夜www| 欧美潮喷喷水| 草草在线视频免费看| 午夜激情福利司机影院| 无遮挡黄片免费观看| 亚洲成a人片在线一区二区| 成人三级黄色视频| 午夜福利成人在线免费观看| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 最近最新中文字幕大全电影3| 欧美精品国产亚洲| 精品国内亚洲2022精品成人| 久久久久久国产a免费观看| 人人妻人人看人人澡| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 亚洲,欧美,日韩| 欧美日韩乱码在线| 成年版毛片免费区| 高清毛片免费观看视频网站| 麻豆久久精品国产亚洲av| 国产真实乱freesex| 国产精品综合久久久久久久免费| 美女内射精品一级片tv| 亚洲中文日韩欧美视频| 狠狠狠狠99中文字幕| 波野结衣二区三区在线| 免费观看的影片在线观看| 老熟妇仑乱视频hdxx| 国产视频内射| 少妇被粗大猛烈的视频| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 国产男人的电影天堂91| 91在线观看av| 亚洲国产精品成人综合色| 插逼视频在线观看| 可以在线观看的亚洲视频| 亚洲真实伦在线观看| 午夜福利成人在线免费观看| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 欧美一级a爱片免费观看看| 97在线视频观看| 搞女人的毛片| 欧美成人一区二区免费高清观看| 12—13女人毛片做爰片一| 在线看三级毛片| 久久精品国产自在天天线| 国产色爽女视频免费观看| 国产精品日韩av在线免费观看| 日韩成人伦理影院| 亚洲精品影视一区二区三区av| 国产午夜福利久久久久久| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 91av网一区二区| 精品久久久久久久久久久久久| 免费高清视频大片| 国产精品99久久久久久久久| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 网址你懂的国产日韩在线| 亚洲欧美清纯卡通| 亚洲精品亚洲一区二区| 男人狂女人下面高潮的视频| 丰满的人妻完整版| 亚洲丝袜综合中文字幕| 我要搜黄色片| 亚洲专区国产一区二区| 老司机影院成人| 亚洲精品日韩在线中文字幕 | 国产精品永久免费网站| 久久人人爽人人爽人人片va| 国产伦在线观看视频一区| 亚洲国产欧美人成| 欧美一级a爱片免费观看看| 国产老妇女一区| 三级国产精品欧美在线观看| 99久久无色码亚洲精品果冻| 真人做人爱边吃奶动态| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 精品欧美国产一区二区三| 亚洲成人av在线免费| 校园人妻丝袜中文字幕| 国产伦一二天堂av在线观看| 99九九线精品视频在线观看视频| 人人妻人人看人人澡| 成人特级av手机在线观看| av专区在线播放| 国产一区二区在线av高清观看| 日韩一区二区视频免费看| 久久久久久国产a免费观看| 麻豆一二三区av精品| 91久久精品国产一区二区三区| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 欧美一区二区国产精品久久精品| av专区在线播放| 成人特级av手机在线观看| 一级毛片aaaaaa免费看小| 日韩强制内射视频| av天堂中文字幕网| 国产日本99.免费观看| 久久久久久久久大av| 91在线观看av| 亚洲欧美清纯卡通| 国产真实伦视频高清在线观看| 一本精品99久久精品77| 我要看日韩黄色一级片| 成人特级黄色片久久久久久久| 色视频www国产| 日韩欧美三级三区| 久久精品国产亚洲av涩爱 | 老司机午夜福利在线观看视频| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 看免费成人av毛片| 精品人妻熟女av久视频| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 人人妻人人看人人澡| 97热精品久久久久久| 神马国产精品三级电影在线观看| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 亚洲无线在线观看| 国产亚洲精品久久久久久毛片| aaaaa片日本免费| 美女黄网站色视频| 一个人看视频在线观看www免费| 日韩亚洲欧美综合| avwww免费| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 欧美在线一区亚洲| 此物有八面人人有两片| 一本精品99久久精品77| 午夜亚洲福利在线播放| 成人av一区二区三区在线看| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 在线观看66精品国产| 成年免费大片在线观看| 十八禁网站免费在线| 99久久九九国产精品国产免费| 51国产日韩欧美| 国产伦精品一区二区三区视频9| 国产精品人妻久久久久久| 亚洲精品国产av成人精品 | 精品人妻一区二区三区麻豆 | 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 欧美在线一区亚洲| 九九在线视频观看精品| 1024手机看黄色片| 1000部很黄的大片| 成年免费大片在线观看| 久久亚洲精品不卡| 日韩成人av中文字幕在线观看 | 毛片女人毛片| 色噜噜av男人的天堂激情| 久久久久久久久中文| a级毛片免费高清观看在线播放| 在线观看免费视频日本深夜| 色视频www国产| 哪里可以看免费的av片| 亚洲图色成人| 麻豆国产97在线/欧美| 国产老妇女一区| 久久草成人影院| 97在线视频观看| 欧美激情国产日韩精品一区| 毛片女人毛片| 久久亚洲精品不卡| 国产午夜精品论理片| 国产精品嫩草影院av在线观看| 国产精品综合久久久久久久免费| 精品人妻一区二区三区麻豆 | 干丝袜人妻中文字幕| 国产男人的电影天堂91| 99久久精品一区二区三区| 欧美在线一区亚洲| 2021天堂中文幕一二区在线观| 简卡轻食公司| 99久久中文字幕三级久久日本| 99久久精品一区二区三区| 国产亚洲91精品色在线| 国产中年淑女户外野战色| 日本一本二区三区精品| 色噜噜av男人的天堂激情| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 久久精品国产亚洲av香蕉五月|