以線性參數(shù)模型和信息分解方法評價QT變異性對心率變異性的響應

李晨曦 潘 越 王志剛 張正國 彭 屹*

(中國醫(yī)學科學院基礎醫(yī)學研究所 北京協(xié)和醫(yī)學院基礎學院, 北京 100005)

引言

心室復極化的時間離散傾向是心律失常發(fā)生的重要因素。已知的與心律失常相關的因素包括逐拍復極變異性[1], 如逐拍QT間期變異性(QT variability, QTV)、復極交替[2-3]以及心室復極化對心率變化響應[4-7]，也即QT間期(QTI)與RR間期(RRI)之間的耦合關系。在醫(yī)學研究領域，對各調(diào)節(jié)系統(tǒng)之間和子系統(tǒng)內(nèi)部的驅動-響應關系的理解變得越來越受關注。

RRI和QTI之間的耦合性，不僅體現(xiàn)在兩者絕對數(shù)值上的響應關系，也體現(xiàn)在QTV對HRV的響應上。事實上，QTV可以解釋為與HRV相關部分和與之無關部分，而與HRV無關部分與固有的心室復極動態(tài)有關，如異常的離子通道動力學，涉及鈣和鉀調(diào)節(jié)以及它們與β-腎上腺素(交感神經(jīng))心室活性的相互作用[8-10]，可使心室復極動態(tài)變化增強，并且已被證明與心律失常發(fā)生相關[8-9,11]。Baumert 通過記錄高血壓患者和正常人安靜態(tài)冠狀竇中去甲腎上腺素分泌量直接獲取交感神經(jīng)活性指標，分別以方差與均值平方之比RRVN和QTVN表示HRV和QTV[12]。與正常對照組相比，原發(fā)性高血壓患者的去甲腎上腺素和QTVN上升，而RRVN降低。而且，只是原發(fā)性高血壓患者QTVN與去甲腎上腺素存在一定的相關性，正常對照組中這種相關性則不存在。此種有創(chuàng)研究結果表明，心室復極不穩(wěn)定性的增加和心交感神經(jīng)過度興奮有關，提示在交感神經(jīng)活性病理性增強時，HRV與QTV的耦合水平發(fā)生改變。Almeida等提出QTV與HRV的相互作用模型[13]。利用中低階線性自回歸(autoregressive, AR)模型，將QTV分解為與HRV相關和不相關兩個部分，并通過計算功率譜密度將其量化，提出QTV受HRV驅動的線性量化指標，并將該模型用于仿真數(shù)據(jù)和正常人心電數(shù)據(jù)。在對正常人群的心電圖分析中，發(fā)現(xiàn)對于絕大部分的分析段， QTV與HRV不相關的部分不小于40%。此模型在病理狀態(tài)下的應用尚待研究。

對系統(tǒng)之間耦合強度的量化分析，傳統(tǒng)的線性方法包括時域的互相關分析[14]以及頻域的交叉功率譜密度[15]、時不變多變量自回歸模型[13,16-17]等。然而，線性方法可能不足以體現(xiàn)生理(子)系統(tǒng)的非線性結構和復雜性，近年來非線性方法的提出更有助于捕捉時間序列間復雜的相互作用。傳遞熵和交叉熵作為非線性方法，常用來分析不同信號或時間間期序列的耦合性以及檢測信息流[18-19]。最近提出的基于熵的信息預測方法同時關注信號自身的信息儲存和傳遞[20]，綜合衡量信號被預測的可能性，在研究腦力活動時心率和呼吸耦合變化及其驅動原因方面顯示了其效果[21]，但尚未用于病理條件下間期序列的耦合分析中。

本課題結合頻域和熵分析的線性和非線性分析方法，進行基于頻域線性參數(shù)模型和信息分解的HRV和QTV耦合性分析，以期更全面了解生理變化和病理變化的影響。

1 材料與方法

1.1 實驗數(shù)據(jù)

所用數(shù)據(jù)來自公共數(shù)據(jù)庫Telemetric and Holter ECG Warehouse (THEW, http://www.thew-project.org)中的Normal子數(shù)據(jù)庫(E-HOL-03-0202-003)和ESRD(E-HOL-12-0051-016)子數(shù)據(jù)庫。其中，Normal子數(shù)據(jù)庫提供了202位正常人24 h Holter心電數(shù)據(jù)，ESRD子數(shù)據(jù)庫提供了51位具有高心律失常和心源性猝死(sudden cardiac death, SCD)風險的終末期腎病(end stage renal disease, ESRD)患者的48 h Holter心電數(shù)據(jù)。在去除了晝夜數(shù)據(jù)不完整的記錄后，分別選取Normal中的186個記錄和ESRD中的41個記錄。對于選取的每條記錄，分別挑選出白天和夜晚各5 min安靜態(tài)數(shù)據(jù)段，在07:00-20:00間選取白天數(shù)據(jù)段，00:00-6:00間選取夜晚數(shù)據(jù)段。數(shù)據(jù)庫中提供了RRI的注釋文件，對應的QTI采用一種復合算法進行提取[22]。數(shù)據(jù)分析前，所有的間期序列都經(jīng)過去異位心拍處理。

1.2 方法

本研究主要運用頻域的線性參數(shù)模型和信息分解方法，通過對RRI和QTI序列的聯(lián)合分析，量化QTV對于HRV的響應。同時對相應的RRI序列進行經(jīng)典方法的HRV分析，包括時域的均值計算; 頻域的基于AR模型的歸一化功率譜分析指標LFn、HFn和LF/HF[23]；以及符號動力學分析(symbolic dynamic analysis, SDA)[24]，其中以0 V%和2UV%分別衡量交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)活性，文中不再贅述。

從線性和非線性兩個方面進行RRI和QTI的耦合性分析，以及這種耦合性在Normal組和ESRD組之間的差異。頻域采用一動態(tài)線性參數(shù)模型[25]，評價HRV和QTV相互作用的線性成分。該方法利用低階線性AR模型，通過參數(shù)辨識和功率譜分解，區(qū)分和量化QTV與HRV之間線性相關和無關的比例，進而探討QTV對心動周期改變的依賴。利用基于信息理論的非線性信息分解方法，設RRI為驅動序列，QTI為目標序列，得到目標序列的預測信息以及反映間期內(nèi)部動態(tài)和間期之間相互作用的各個指標。

1.2.1HRV和QTV相互作用模型

參照文獻[25]，RR(n)與QT(n)分別表示第n拍的RRI和QTI。用均值對間期序列RRI和QTI進行校正后，得到xRR(n)=RR(n)-TRR和xQT(n)=QT(n)-TQT，其中，TRR和TQT分別表示被分析時段的RRI和QTI的均值。

假設QTV和HRV相互作用模型為一開環(huán)線性模型(見圖1)。其中，A11(z)、A12(z)、A22(z)和D(z)是系數(shù)分別為a11(k)、a12(k)、a22(k)和d(k)的多項式。wRR(n)和wQT(n)是兩個不相關的平穩(wěn)零均值白噪聲序列，標準差分別為λRR和λQT。

圖1 QTV與HRV相互作用模型Fig.1 The model for QTV and HRV interaction

HRV由一個p階AR平穩(wěn)隨機過程(ARP)表示為

(1)

QTV被認為可能取決于QTI自己的過去和RRI的過去值,由ARARXq模型表示為

(2)

因此，模型可被描述為

式中，q為所用模型的階數(shù)。

該模型假定QTV由兩個不相關的源產(chǎn)生：一個由HRV驅動，另一個則不依賴于HRV。計算xQT(n)的功率譜密度(PSD)，記為PQT，PQT可表示為每個源在總變異性中貢獻的兩個部分譜之和，即

PQT=PQT|RR(f)+PQT|QT(f)

(5)

下面分別表示QTV與HRV的相關部分和不相關部分，有

式中：f表示頻率，單位為Hz；TRR為平均RRI，單位為s，作為采樣頻率進行功率譜估計。

分析低頻(low frequency，LF，0.04～0.15 Hz)和高頻(high frequency，HF，0.15～0.40 Hz)段的指標，以評價不同頻段的作用。

低頻段和高頻段QTV變化受HRV驅動部分分別表示為

(8)

(9)

考慮AR模型階數(shù)的選擇約為ARARX模型的2倍，結合文獻[13]，最終選取p=7，2q=8。

1.2.2信息分解

(10)

之后可將預測信息PIY分解成兩部分，一部分描述驅動序列X到目標序列Y的信息傳遞，另一部分包含Y的信息存儲有

(11)

其中

故PIY=SY+TX→Y

(14)

其中

故PIY=CX→Y+SY|X

在探討QTV對HRV的響應時，對間期序列RRI和QTI做聯(lián)合分析，令RRI為驅動序列，QTI為目標序列。

1.2.3統(tǒng)計分析

所有指標的計算結果均采用均值±標準差的方式表示。采用配對t檢驗或Wilcoxon秩和檢驗(Wilcoxon rank sum test)比較Normal組和ESRD組各組指標的晝夜差異。Mann-Whitney U檢驗用于Normal組和ESRD組兩組之間同時段同指標的差異對比。

統(tǒng)計分析采用SPSS 19.0(SPSS Inc., Chicago, USA)，P<0.05時認為被檢驗指標間存在顯著性差異。

2 結果

表1為時域和頻域分析結果。由表可見，所有指標在Normal組均存在晝夜顯著差異，而在ESRD組，僅RRI和QTI存在晝夜間的顯著差異。關于兩組間同時段的指標對比，較之于Normal組, ESRD組白天的心率顯著降低，夜晚心率顯著升高；同樣與Normal組對比，ESRD組的QTI在白天顯著升高，在夜晚則無顯著差異；LFn、HFn和LF/HF這3個指標的表現(xiàn)相似，白天的指標兩組間有顯著差異，夜晚的指標兩組間則不存在顯著差異；白天0 V%兩組間沒有顯著差異，但夜晚ESRD組顯著升高(33.57%±16.94%vs41.78%±21.15%,P<0.05), 2UV%的情況則相反；QTV與HRV相關部分所占百分比，在LF和HF段均表現(xiàn)為白天顯著小于夜晚；而在ESRD組，均無晝夜顯著差異。兩組間同時段對比時，LRLF無顯著差異，而對于LRHF，Normal組的指標均小于同時段ESRD組的指標(白天:18.36%±17.38%vs39.37%±23.80%,P<0.05；夜晚: 28.63%±18.77%vs42.31%±21.97%,P<0.05)。

表1 Normal組和ESRD組的時域、頻域及SDA指標對比分析結果Tab.1 Comparative results of time domain, frequency domain and SDA indexes in Normal and ESRD

注：*為P<0.05，白天vs夜晚；#為P<0.05，NormalvsESRD。

Note：*：P<0.05，DayvsNight；#：P<0.05，NormalvsESRD.

表2給出了以RRI為驅動序列，以QTI為目標序列的信息分解結果。Normal組中白天的PI顯著小于夜晚的PI(0.222±0.142vs0.310±0.155)，但在ESRD組中不存在這種晝夜間的顯著差異；在兩組人群同時段指標對比分析中，Normal組夜晚的PI顯著大于ESRD組夜晚的PI(0.310±0.155vs0.236±0.131)，而在白天兩組的同指標無顯著差異；構成預測信息的自熵和傳遞熵、交叉熵和條件自熵，無論在兩組之間的對比中還是兩組人群中的晝夜規(guī)律上都與預測信息的統(tǒng)計分析結果相同。

表2 Normal組和ESRD組RRI和QTI的信息分解結果

注：*為P<0.05，白天vs夜晚；#為P<0.05，NormalvsESRD。

Note：*：P<0.05，DayvsNight；#：P<0.05，NormalvsESRD.

3 討論

本研究運用頻域的線性參數(shù)模型和信息分解方法，通過對RRI和QTI序列的聯(lián)合分析，量化QTV對于HRV的響應。研究發(fā)現(xiàn)，與正常對照組對比，高心率失常和SCD風險患者的評估指標晝夜節(jié)律消失，而且QTV與HRV的耦合性，在線性和非線性分析中呈現(xiàn)不同的變化行為。

以直接測量為基礎的實驗結果為我們提供了可靠的分析判別依據(jù)。Lee等進行心肌梗塞(MI)致自主神經(jīng)病變的慢性大鼠試驗[26]。觀察至8周穩(wěn)定期時，與假術組對照，MI組白天心率顯著降低，LFn和HFn的晝夜節(jié)律消失，白天HFn顯著升高，且血漿去甲腎上腺素水平顯著升高。我們對于ESRD的分析結果中，心率變化和HRV指標的變化行為與該大鼠試驗的相應指標一致，證明了本研究結果的可靠性。表1中ESRD組白天的HRV指標，在日間本應交感神經(jīng)活動更為占優(yōu)的時段，迷走神經(jīng)活性占比(HFn)卻在升高；而在本應迷走神經(jīng)占優(yōu)的夜晚，ESRD組的0 V%較Normal組明顯升高，說明夜間交感神經(jīng)回撤不足，這些自主神經(jīng)異常行為，致使交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)交互作用的消失。也正是由于交互作用的消失，導致ESRD組白天的心率較Normal組顯著降低，夜晚的心率又較Normal組顯著升高。Tulppo等的研究指出，當交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)此消彼長的交互作用缺失，也即趨于共同興奮狀態(tài)時，易導致的心率分形特征的減弱或者消失，與心臟惡性事件的發(fā)生密切相關聯(lián)[27]。

Porta用所提出的線性參數(shù)模型，以模型的擬合優(yōu)度作為指標，研究在正常人直立傾斜(head-uptilt,HUT)試驗中，HRV對RT間期變異性(RT variability, RTV)的驅動關系隨傾斜角度的變化[16]。他們發(fā)現(xiàn)，隨著傾斜角度增加，也即隨著交感神經(jīng)活性的增加，RTV與HRV相關部分減少。我們在對Normal組分析的結果中，白天QTV與HRV相關的百分比小于夜晚，鑒于Normal組白天交感神經(jīng)活動較夜晚時占優(yōu)，我們的結果與Porta等的結果是一致的，說明了在生理條件改變時本方法運用的可靠性。雖然QTI較RTI更獨立于竇房結的調(diào)節(jié)，但調(diào)制機理是類似的。而且在我們的研究中還發(fā)現(xiàn)，在LF段，Normal組和ESRD組的行為一致，主要的區(qū)別在于HF段QTV與HRV線性耦合性的變化。白天異常的HFn升高和夜晚迷走神經(jīng)占優(yōu)時交感神經(jīng)回撤不足(0 V%顯著增強)均導致ESRD組自主神經(jīng)交互作用的減弱或者消失，特別是使與迷走神經(jīng)活性相關的HF段的參數(shù)發(fā)生改變，交感和迷走神經(jīng)共同興奮的ANS行為上的病理變化趨勢，使QTV對于HRV的線性響應增加。

本研究首次將信息分解方法引入具有病理情況存在的HRV與QTV的非線性耦合分析中。信息分解的方法可用以評估QTV的信息存儲和內(nèi)部信息，以及從心率到QTV的信息傳遞和交叉信息。傳遞熵衡量的是從驅動序列到目標序列的信息傳遞，如驅動序列到目標序列不存在因果聯(lián)系，則傳遞熵為零。本研究中，TRRI→QTI即代表與HRV相關的QTV。另一方面，條件自熵反映目標序列的內(nèi)部信息，如目標序列的內(nèi)部動態(tài)缺失，則條件自熵為零，意味著不受驅動序列內(nèi)部動態(tài)的影響。因此，SQTI|RRI表示僅與其自身變化相關，與HRV無關，也與其它可能的影響因素無關的QTV。從表2的結果中可以看出，對于Normal組，白天交感活性相對較強，致使預測性降低。Baumert等[28]對健康受試者在直立傾斜和心算過程中發(fā)現(xiàn)由立位刺激和精神性刺激導致交感神經(jīng)活性增強時，復極變化的變異性與心率變異性耦合性降低。我們的結果與之一致。Normal組與ESRD組的差異只體現(xiàn)在夜晚的指標上。雖然ESRD組白天存在著交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)的共同興奮狀態(tài)，但在白天PI這一指標上Normal和ESRD組卻無顯著性差異，說明PI對于這一病理狀態(tài)不具敏感性。而夜晚時，由于ESRD組交感活性回撤不足，導致預測性比Normal組顯著降低，也證明了信息分解方法對于交感神經(jīng)活性的改變更加敏感。而且可見，ESRD組夜晚QTV預測性的降低同時源自與HRV相關和無關的部分。

結合線性參數(shù)模型和信息分解結果可見，ESRD組HRV對QTV調(diào)制的病理變化，或者說導致晝夜節(jié)律消失的機制是不相同的。白天迷走神經(jīng)活性的顯著升高而導致的HF段QTV受HRV線性驅動的百分占比增加，直接縮小了指標間的晝夜差距；而對于以熵分析為基礎的可預測性指標，夜晚交感神經(jīng)的回撤不足導致QTV的非線性可預測性降低，使晝夜差異減弱或者消失。雖然目前我們尚無法知曉線性預測和非線性預測在QTV對HRV響應中各自的占比，但從中可以看出兩點：一是線性預測和非線性預測對自主神經(jīng)活動的敏感性不同；二是自主神經(jīng)交互作用缺失，交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)趨于共同興奮的病理狀態(tài)所導致的非線性可預測性減小，意味著HRV對QTV調(diào)控的復雜度有降低的趨勢。ESRD組中，雖然心率和QTI仍有晝夜節(jié)律，但其他指標的晝夜節(jié)律幾乎全部消失，也說明了間期變異性分析更具敏感性。

該研究數(shù)據(jù)源來自公共數(shù)據(jù)庫，而數(shù)據(jù)庫中并沒有提供交感神經(jīng)活動的直接測量指標。盡管Holter已經(jīng)越來越普及，但現(xiàn)有公共數(shù)據(jù)庫中并沒有任何一個同時提供Holter數(shù)據(jù)以及自主神經(jīng)的直接測量指標。過往的研究通過直接測量證實了ESRD患者的交感神經(jīng)過于興奮，而病變的腎臟對其有直接作用。Converse等的研究表明，血液透析患者中用微小神經(jīng)照相術評估的肌肉交感神經(jīng)活動(muscle sympathetic nerve activity,MSNA)增加[29]。心臟交感神經(jīng)活動的直接測量指標顯示高血壓和糖尿病與心臟和血管交感神經(jīng)活性的增加以及心律失常風險的增加有關[30-32]。此外，Grassi等還發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)定的中度慢性腎功能衰竭和高血壓患者的MSNA值明顯高于單純高血壓患者，表明腎功能衰竭和高血壓的雙重影響將導致更高的心律失常風險[33]。因此，THEW中提供的ESRD作為與自主神經(jīng)功能正常組進行對照的病理組是合理的。其次，因為嚴格的入選標準和排除標準，ESRD子數(shù)據(jù)庫中包含的個體數(shù)還是相對較少的，但正是這些嚴格的標準保證了入選個體的自主神經(jīng)功能異常程度是幾近相同的，且他們都沒有經(jīng)歷過嚴重的心律失常。這類人群恰是最需要進行心臟安全評估的群體。

4 結論

本研究利用從Holter心電圖中提取的短時間期時間序列數(shù)據(jù)，從線性和非線性分析這兩個角度，采用頻域分析和信息分解方法，研究高心律失常和SCD風險人群中，QTV對于HRV響應行為的改變。研究結果反映出以頻域的線性參數(shù)模型所衡量的QTV受HRV線性驅動百分占比的增加，以及以熵分析為基礎的非線性可預測性減小。線性參數(shù)模型和基于信息分解的非線性預測對自主神經(jīng)活動的敏感性不同；高心律失常和SCD風險人群中HRV對QTV的調(diào)控呈復雜度降低的特點。