參芪平喘顆粒治療慢性肺源性心臟病的臨床研究※

孫　琮　王士漢　張陽(yáng)陽(yáng)　楊興嫕　王　芳

（六安市中醫(yī)院肺病一科，安徽　六安　237000）

慢性肺源性心臟病 (chronic pulmonary heart disease，CPHD，以下簡(jiǎn)稱肺心病，在中醫(yī)的指南中可見(jiàn)“慢性肺源性心臟病”的表述），是由肺組織結(jié)構(gòu)異常導(dǎo)致肺循環(huán)阻力增高，肺動(dòng)脈高壓，繼而導(dǎo)致右心結(jié)構(gòu)改變，最終導(dǎo)致右心功能不全的一組疾病，是眾多呼吸系統(tǒng)慢性疾病的最終結(jié)局。其發(fā)病原因可歸納為阻塞性肺疾病、限制性肺疾病及中樞性呼吸功能不全。但其最主要的原因仍然是慢性阻塞性肺疾病[1]。我國(guó)較早的大范圍的流行病學(xué)顯示肺心病的發(fā)病率約為6.7‰[2]，在世界范圍內(nèi)慢性阻塞性肺疾病中肺心病的發(fā)病率更是高達(dá)21%~30%[3]。而引起肺心病85%~90%的病因是慢性阻塞性肺疾病[4]。來(lái)自世界衛(wèi)生組織的最新數(shù)據(jù)顯示，在全球前十位的死亡疾病中，呼吸系統(tǒng)疾病占據(jù)4席，其中慢性阻塞性肺疾病在最近的十年始終占據(jù)第4的位置。僅2015年一年就有約317萬(wàn)人死于慢性阻塞性肺疾病。在這一組龐大的數(shù)據(jù)中，中國(guó)的慢阻肺總死亡人群占全球慢阻肺死亡總?cè)藬?shù)的31.1%[5]。正是由于我國(guó)有著較大的人口基數(shù)，對(duì)本病缺乏規(guī)范的整治，加之肺心病是眾多肺系疾病的最終結(jié)局，導(dǎo)致肺心病患者的健康狀況和預(yù)后成為呼吸科醫(yī)生臨床上所面臨的重大而艱巨的問(wèn)題。

慢性肺源性心臟病屬于中醫(yī)學(xué)“喘證、肺脹、水腫”病范疇，是目前中醫(yī)肺系病的重要陣地之一。歷代醫(yī)家為本病的診治提供了豐富的參考文獻(xiàn)，對(duì)本病的病因、病機(jī)及治法做了系統(tǒng)的闡述，總結(jié)了大量的治療方法，對(duì)本病治療提供了重要的參考文獻(xiàn)。當(dāng)今中醫(yī)醫(yī)家在前人的基礎(chǔ)上對(duì)本病的證候、病因、辨證及診治進(jìn)行歸納總結(jié)，并進(jìn)行了一系列系統(tǒng)的研究。2008年《中醫(yī)內(nèi)科常見(jiàn)病診療指南·西醫(yī)疾病部分》中對(duì)慢性肺源性心臟病的中醫(yī)辨證進(jìn)行了初步的規(guī)范。2012年由中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)肺系病專業(yè)委員會(huì)出臺(tái)了《慢性肺源性心臟病中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)（2012版）》[6]，并在此基礎(chǔ)上于2014年制定出《慢性肺源性心臟病中醫(yī)診療指南（2014版）》[7]。以上是目前慢性肺源性心臟病中醫(yī)診治及科研的重要參考文獻(xiàn)。指南指出本病的病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)間雜，本虛多為肺、心、腎的陽(yáng)氣虛損，邪實(shí)為痰、飲、火（熱）、瘀血。無(wú)論是發(fā)作還是緩解，“痰、瘀”貫穿始終貫穿了本病的整個(gè)病程。

參芪平喘顆粒系六安市中醫(yī)院肺病科研制的院內(nèi)制劑，方由太子參、黃芪、丹參、茯苓、白術(shù)、杏仁、桔梗、浙貝母、五味子、防風(fēng)、制半夏、甘草共12味中藥組成。目前已完成該顆粒劑的提取、分離、純化、成型工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等研究[8]，并取得批準(zhǔn)文號(hào)。參芪平喘顆粒作為院內(nèi)制劑，在我院應(yīng)用于臨床已經(jīng)10余年，具有益氣健脾、化痰逐瘀等功效，用于治療喘證、肺脹等疾病臨床療效顯著[9]，獲得臨床認(rèn)可。本次研究基于肺脹病虛實(shí)夾雜的病機(jī)，重點(diǎn)觀察參芪平喘顆粒對(duì)慢性肺源性心臟病患者炎癥指標(biāo)、心功能及患者癥狀的治療效果。

1　資料與方法

1.1一般資料 本研究共納入符合西醫(yī)慢性肺源性心臟病診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)符合慢性阻塞性肺疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)，且符合《慢性肺原性心臟病中醫(yī)癥候診斷標(biāo)準(zhǔn)（2012版）》中辨證屬痰濁阻肺證患者共計(jì)40例。所有病例來(lái)源均來(lái)自六安市中醫(yī)院2014年1月1日—2016年7月1日住院就診的患者。入組的40例患者按照隨機(jī)數(shù)字法將其分為治療組和對(duì)照組各20例。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)（1）滿足慢性阻塞性肺疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)：患者有高危因素接觸史，呼吸困難、慢性咳嗽或多痰等癥狀。行肺功能檢查吸入支氣管舒張劑后FEV1/FVC＜70%[10]。（2） 同時(shí)滿足肺心病西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]：主要根據(jù)病史、體征、心電圖、X線，超聲心動(dòng)圖結(jié)果判定。（3） 滿足肺脹病（痰濁阻肺證）[6]主癥：喘促、動(dòng)則喘甚、咳嗽、痰黏稠、痰白、胸悶、胃脘痞滿，納呆、食少、舌苔白、膩，脈滑。次癥：咳痰不爽、氣短、痰多、痰清稀，乏力，腹脹，便溏，舌苔薄，脈弦。診斷①喘促或胸悶氣短，甚者不能平臥，動(dòng)則加重，或咳嗽；②痰多、色白或清稀或黏稠；③納呆或食少；④胃脘痞滿或腹脹；⑤舌苔白膩，或脈滑或弦滑。具備①、②2項(xiàng)，加③、④、⑤中2項(xiàng)[6]。（4）知情同意，并能夠完成本研究者。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)（1）肺內(nèi)同時(shí)合并有支氣管擴(kuò)張、肺結(jié)核、肺癌等肺臟基礎(chǔ)疾?。唬?）合并有腦、肝、腎損害性疾病，及其它器官衰竭者；（3）依從性差、難以配合或精神病患者；（4） 年齡85歲以上者；（5） 服藥后出現(xiàn)過(guò)敏及不能耐受者。

1.4治療方法 對(duì)照組采用常規(guī)西醫(yī)治療，住院期間治療包括：①控制性氧療，中心吸氧，予低流量吸氧2~3 L/min；②抗感染治療，初始抗感染治療方案選擇注射液用頭孢哌酮舒巴坦鈉（麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20013203）、鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H19990324）；③化痰解痙治療：注射用鹽酸氨溴索（海南衛(wèi)康制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20090230），多索茶堿葡萄糖注射液（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20133356），布地奈德褔莫特羅（阿斯利康，進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)：JX20040065）；④全身糖皮質(zhì)激素甲潑尼龍（天津天安藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20103047），醋酸潑尼松片（上海信誼藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H31020771）；⑤利尿治療：呋塞米片（上海朝暉藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H31021074）、螺內(nèi)酯片（上海醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H31021273）。出院后基礎(chǔ)治療包括：家庭氧療、吸入長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑聯(lián)合吸入性糖皮質(zhì)激素（布地奈德褔莫特羅）及口服小劑量利尿劑（呋塞米片、螺內(nèi)酯片）。治療組于常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加服參芪平喘顆粒，每次1袋，每日2次，共計(jì)3月。

1.5觀察指標(biāo) 住院期間分別觀察2組患者治療前（治療第1天）、治療后（治療第10天），血常規(guī) （WBC、NEU）、CRP、BNP指標(biāo)。住院期間及治療后3月評(píng)估m(xù)MRC量表積分，6 min步行距離（6MWT）及肺功能觀察指標(biāo) （FEV1、FVC、FEV1%、FEV1/FVC）。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)均以（x±s）表示，采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件包，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用方差檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.12組患者一般資料比較 見(jiàn)表1。

表1　一般資料?。ā纒）

表1　一般資料　（±s）

組別　男　女對(duì)照組　11　9治療組　12　8年齡（歲）　病程（年）66±8.3　18±4.6 63±6.9　16±5.3

2組的性別構(gòu)成比以卡方檢驗(yàn)：χ2（性別）=0.305，P>0.05。2組無(wú)顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明2組的性別構(gòu)成比具有可比性。

2組患者的年齡、病程資料經(jīng)t檢驗(yàn)：t（年齡） =0.09，P>0.05；t（病程） =0.278，P>0.05。2組均無(wú)顯著性差異，說(shuō)明2組的年齡、病程具有可比性。

2.22組患者實(shí)驗(yàn)室資料比較 見(jiàn)表2。

表2　2組患者治療前后實(shí)驗(yàn)室資料對(duì)比　（±s）

表2　2組患者治療前后實(shí)驗(yàn)室資料對(duì)比?。ā纒）

注：與對(duì)照組比較，aP＞0.05，bP＜0.05；與治療前比較，cP＞0.05，dP＜0.05，DP＜0.01

組別　例數(shù)　時(shí)間治療前對(duì)照組　20 CRP（mg/L）　BNP(pg/L)66.83±31.46　1391.7±719.7治療后　7.0±2.5D　4.7±1.7D　18.0±8.2D　556.8±340.56DWBC（×109/L）10.5±3.0 NEU（×109/L）9.0±3.3治療組　20治療前　11.1±4.3a　9.4±4.3a　64.58±28.67a1413.8±724.3a治療后　5.6±1.59bD　3.7±1.2bD　9.01±7.05bD　446.3±270.45bD

治療前2組WBC、NEU、CRP、BNP之間比較，P＞0.05，治療后2組WBC、NEU降低，較治療前均顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 (P＜0.01)。治療組在WBC、NEU降低方面較對(duì)照組具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P＜0.05。治療組在降低CRP及BNP方面優(yōu)于對(duì)照組，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.32組患者治療前后mMRC積分、6MWT比較 見(jiàn)表3。

表3　2組患者治療前后mMRC積分、6MWT比較?。ā纒）

表3　2組患者治療前后mMRC積分、6MWT比較?。ā纒）

注：與對(duì)照組比較，aP＞0.05，bP＜0.05；與治療前比較，cP＜0.05

組別　例數(shù)　時(shí)間　mMRC積分（分）對(duì)照組　20　治療前　2.97±0.60 6MWT（m）208.0±17.2治療后　2.13±0.43c　304.0±67.3c治療組　20　治療前　3.00±0.45a　212.0±13.4a治療后　1.97±0.41bc　332.0±69.5bc

治療前，治療組與對(duì)照組mMRC比較，P＞0.05，治療后2組mMRC均有顯著改善（P＜0.05），其中治療組較對(duì)照組改善具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。

治療前2組患者6MWT未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），治療后2組6MWT均有顯著改善（P＜0.05），其中治療組較對(duì)照組改善具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。

2.42組患者治療前后肺功能比較 見(jiàn)表4。

表4　2組患者治療前后肺功能對(duì)比?。ā纒）

表4　2組患者治療前后肺功能對(duì)比?。ā纒）

注：與對(duì)照組比較，aP＞0.05，bP＜0.05；與治療前比較，cP＞0.05，dP＜0.05

組別　例數(shù)　時(shí)間對(duì)照組　20　治療前治療后治療組　20　治療前治療后FVC（L）1.97±0.36 2.04±0.46c1.96±0.35a2.03±0.35acFEV1（L）0.96±0.19 1.13±0.17d0.99±0.17a1.28±0.18bdFEV1%(%)39.30±5.58 44.71±6.02d40.15±5.35a49.90±7.71dcFEV1/FVC(%)48.92±5.35 49.19±11.06c49.93±5.22a51.35±5.50ac

治療前2組患者FEV1、FVC、FEV1%、FVC方面均未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。治療后，2組患者在FEV1、FEV%較入院時(shí)顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，在FVC及FEV1/FVC的比較中未能顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。治療組在改善FEV1、FEV1%方面較對(duì)照組具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

3　討論

肺心病患者的健康狀況隨著頻繁的急性加重呈現(xiàn)逐漸惡化的趨勢(shì)，死亡風(fēng)險(xiǎn)日益增加。在疾病的早期，呼吸功能損害使肺泡氧分壓降低和低氧血癥，缺氧導(dǎo)致肺小動(dòng)脈痙攣收縮，進(jìn)而引起肺血管阻力增強(qiáng)、肺動(dòng)脈高壓。長(zhǎng)期的肺動(dòng)脈高壓導(dǎo)致右心室肥厚、擴(kuò)大，甚至右心衰竭。此外，本病尚可以累及肝、腦、腎、內(nèi)分泌等系統(tǒng)，最終導(dǎo)致多臟器的功能損害。呼吸系統(tǒng)的感染是導(dǎo)致本病急性加重的重要誘因，急性加重時(shí)往往伴隨心、肺功能的急劇惡化。且病情反復(fù)加重將加快不可逆性的氣流受限的進(jìn)程，長(zhǎng)期以往導(dǎo)致心肌重構(gòu)，最終進(jìn)展為心、肺功能的衰竭。能夠在急性期有效控制炎癥反應(yīng)，進(jìn)而能夠改善患者的心功能，抑制心肌重構(gòu)，延緩肺功能的下降是本病治療的重要目標(biāo)。

目前認(rèn)為本病急性加重需要住院治療的因素是多源性的，病毒感染、污染通過(guò)加重氣道炎癥，進(jìn)而繼發(fā)細(xì)菌感染[12]。數(shù)據(jù)顯示無(wú)論是治療組還是對(duì)照組，患者病情急性加重入院時(shí)的WBC、NEU、CRP均值顯著升高，在以抗感染為核心之一的基礎(chǔ)治療后，伴隨著患者癥狀的緩解，相關(guān)炎癥指標(biāo)顯著降低。在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合參芪平喘顆粒對(duì)于減輕炎癥反應(yīng)有更顯著的積極作用。

在本病的自然病程中心鈉素系統(tǒng)（atrial natriuretic polypetide system，ANPS） 發(fā)揮重要作用。B型利鈉肽（B-type brain natriuretic peptide，BNP） 具有強(qiáng)大的利鈉、利尿、舒張血管和降低肺循環(huán)和外周血管阻力的作用，但不足以對(duì)抗RAAS系統(tǒng)。臨床上血漿BNP水平對(duì)肺心病急性加重、病情嚴(yán)重程度評(píng)估、判斷預(yù)后等方面均有重要參考價(jià)值[13]，但不能減輕心衰的程度。目前有應(yīng)用與其類似結(jié)構(gòu)的重組人腦利鈉肽（recombinant human brain natriuretic peptide，rhBNP） 治療肺心病的研究[14]。本研究顯示聯(lián)合應(yīng)用參芪平喘顆粒能夠更顯著降低患者BNP水平，從而具有改善心臟功能的作用。

目前尚沒(méi)有藥物能夠逆轉(zhuǎn)慢性阻塞性肺疾病患者的肺功能下降，但可延緩肺功能下降趨勢(shì)，改善患者的臨床癥狀。肺功能（尤其是FEV1水平）、mMRC指數(shù)、CAT問(wèn)卷、血?dú)夥治龌蜓躏柡投茸鳛楸静≡诔鲈汉蟮碾S訪中重要的指標(biāo)[10]，對(duì)評(píng)估本病具有重要的價(jià)值。本研究2組在改善FEV1、FEV1%中顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。2組患者對(duì)mMRC及6MWT改善均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，治療組聯(lián)合參芪平喘顆粒對(duì)患者的癥狀改善優(yōu)于對(duì)照組。

參芪平喘顆粒具有益氣健脾、化痰逐瘀的功效，用于治療慢性阻塞性肺疾病并發(fā)的肺心病且中醫(yī)辨證屬痰濁阻肺證的患者，能夠減輕炎癥反應(yīng)，改善心功能，緩解患者癥狀，提高運(yùn)動(dòng)耐量，對(duì)肺功能具有一定的改善作用。