當(dāng)歸四逆湯聯(lián)合硝苯地平片治療雷諾病的Meta分析

黃萍萍　楊　爽　楊夢(mèng)霞　馬　苗　郭怡鯤　李新民*

（1　河南中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，河南　鄭州　450000；2 河南中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，河南　鄭州　450000）

雷諾病（Raynaud disease） 又名“肢端動(dòng)脈痙攣癥”，發(fā)病常與受寒或情緒緊張有關(guān)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為發(fā)病的原因與中樞神經(jīng)功能失調(diào)、血循環(huán)中腎上腺素和去甲腎上腺素含量增高、肢體小動(dòng)脈缺陷、免疫結(jié)締組織病等因素有關(guān)[1]。臨床上可分為缺血期、缺氧期、充血期、壞死期[2]。主要表現(xiàn)為肢端皮膚顏色間歇性蒼白、發(fā)紺和潮紅，甚至出現(xiàn)指（趾）甲的脆弱變形及皮膚硬皮樣改變。一般多發(fā)生于上肢，并逐漸發(fā)展至下肢。有臨床資料顯示，當(dāng)歸四逆湯加減方聯(lián)合硝苯地平可有效地治療雷諾病。本研究采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法，旨在探討當(dāng)歸四逆湯加減方聯(lián)合硝苯地平治療雷諾病的臨床療效。

1　資料與方法

1.1檢索策略 文獻(xiàn)來(lái)源于中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、維普全文期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù) （SinoMed）、PubMed和Web of Science。檢索年限為各數(shù)據(jù)庫(kù)建立至2018年2月。中文檢索詞包括“雷諾病”“雷諾癥”“肢端動(dòng)脈痙攣病”“血痹”“痹癥”“寒厥”“硝苯地平”“硝苯吡啶”“心痛定”“利心平”“圣通平”。英文檢索包括Danggui Sini Decoction、Raynaud disease、nifedipine、traditional Chinese medicine、Chinese herbal medicine。由2名檢查者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，遇到爭(zhēng)議時(shí)由第三方評(píng)判。

表1　納入研究的基本特征

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①所納入的研究為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②研究的對(duì)象為已經(jīng)被確診為雷諾病的患者；③臨床療效所評(píng)定的標(biāo)準(zhǔn)必須包括有效率、無(wú)效率等指標(biāo)；④治療組給予當(dāng)歸四逆湯加減方聯(lián)合硝苯地平進(jìn)行治療，對(duì)照組采用硝苯地平治療，劑型不限。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①未設(shè)置對(duì)照組或非隨機(jī)試驗(yàn)法；②藥物或試驗(yàn)數(shù)據(jù)信息模糊；③動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或藥理實(shí)驗(yàn)；④病案舉隅或名家經(jīng)驗(yàn)；⑤重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)。

1.4療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 參照《常見(jiàn)疾病的診斷與療效判定標(biāo)準(zhǔn)》[11]。治愈：治療4周后臨床癥狀消失，冷水試驗(yàn)陰性。好轉(zhuǎn)：治療4周后臨床癥狀緩解，冷水試驗(yàn)輕度發(fā)作。無(wú)效：治療4周后臨床癥狀無(wú)變化，冷水試驗(yàn)為陽(yáng)性。

1.5文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Jadad評(píng)分法對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)指標(biāo)主要包括隨機(jī)方法、隨機(jī)方法隱藏、盲法評(píng)價(jià)、隨訪。RCTS評(píng)價(jià)為1～4分（1～3分為低質(zhì)量，4～7分為高質(zhì)量）。

1.6數(shù)據(jù)分析 統(tǒng)計(jì)軟件采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）分析，各效應(yīng)量用95%可信區(qū)間（CL）表示其試驗(yàn)間的異質(zhì)性，檢驗(yàn)采用卡方檢驗(yàn)分析描述。如果P＞0.1，I2＜50%，表明統(tǒng)計(jì)無(wú)異質(zhì)性，Meta分析選用固定效應(yīng)模型；P＜0.1，I2≥50%，則提示統(tǒng)計(jì)具有異質(zhì)性，故應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果用森林圖表示，發(fā)表偏倚用漏斗圖表示。

2　結(jié)果

2.1文獻(xiàn)納入結(jié)果 共收集相關(guān)文獻(xiàn)共計(jì)568篇，其中知網(wǎng)86篇、萬(wàn)方231篇、維普154篇、SinoMed93篇、PubMed2篇、Wed of science2篇。重復(fù)文獻(xiàn)256篇，剩余312篇。閱讀題目與摘要后，剩余19篇，將剩余19篇全文閱讀后，最后納入文獻(xiàn)7篇，全部文獻(xiàn)均為中文。見(jiàn)圖1。

圖1　文獻(xiàn)檢索流程

2.2納入文獻(xiàn)的基本特征 7篇文獻(xiàn)[3－9]報(bào)道了當(dāng)歸四逆湯加減方聯(lián)合硝苯地平與單獨(dú)使用硝苯地平治療雷諾病的療效對(duì)比，納入文獻(xiàn)多采用痊愈率、顯效率、有效率、無(wú)效率為觀察指標(biāo)，同時(shí)還有復(fù)發(fā)率[7]、癥狀消退時(shí)間[9]。部分研究對(duì)于雷諾病進(jìn)行了分型治療：寒凝者[5－8]，可加附子、干姜、補(bǔ)骨脂等溫陽(yáng)補(bǔ)腎之品；氣虛者[6－8]可用黃芪、白術(shù)、黨參健脾益氣之藥；血瘀甚者[6－8]可加桃仁、紅花、沒(méi)藥等活血通經(jīng)之物。

根據(jù)Jadad評(píng)分表，7篇文獻(xiàn)中有1篇評(píng)分為4分，4篇文獻(xiàn)評(píng)分為2分，2篇文獻(xiàn)為1分。見(jiàn)表1。

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1總有效率 共7篇[3－9]文獻(xiàn)報(bào)道了總有效率。統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性檢驗(yàn)P＝0.32＞0.1，I2＝14%＜50%，故選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析說(shuō)明：與單純使用西藥對(duì)比，當(dāng)歸四逆湯加減聯(lián)合硝苯地平對(duì)雷諾癥的治療總有效率較高 [RR=1.39，95%CL（1.26，1.53），P<0.00001]，見(jiàn)圖2。

圖2　試驗(yàn)組與對(duì)照組治療雷諾病的總有效率比較

2.3.2痊愈率 共4 篇[5－6，8－9]文獻(xiàn)報(bào)道了治療過(guò)程中的治愈率，進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，P＝0.88＞0.1，I2＝0%＜50%，提示上述研究無(wú)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果表明當(dāng)歸四逆湯加減聯(lián)合硝苯地平對(duì)于雷諾病治愈效果值得肯定 [RR=2.14，95%CL（1.52～3.03），P＜0.0001]。見(jiàn)圖3。

圖3　試驗(yàn)組與對(duì)照組治療雷諾病的治愈率比較

2.3.3不良反應(yīng) 僅有1項(xiàng)研究[4]報(bào)道了不良反應(yīng)，主要癥狀為頭暈、惡心、嘔吐。說(shuō)明利用當(dāng)歸四逆湯加減聯(lián)合硝苯地平治療雷諾病的試驗(yàn)對(duì)不良反應(yīng)關(guān)注較少或不良反應(yīng)并不嚴(yán)重。

2.4發(fā)表偏倚 將納入的7篇文獻(xiàn)的總有效率作為發(fā)表偏移的依據(jù)，發(fā)現(xiàn)倒置漏斗圖呈不對(duì)稱狀分布，表明此次系統(tǒng)評(píng)價(jià)可能存在發(fā)表偏倚或所納入的研究試驗(yàn)方法較差。見(jiàn)圖4。

圖4　總有效率的漏斗圖

3　討論

中醫(yī)學(xué)將雷諾病稱為“血痹”“寒厥”，基本病機(jī)為素體虧虛，寒凝血滯，陽(yáng)氣不足以溫養(yǎng)經(jīng)脈。正如《素問(wèn)·舉痛論》所述：“寒氣客與脈外則脈寒，脈寒則縮蜷，縮蜷則脈絀急，絀急則外引小絡(luò)，故卒然而痛?！焙扒忠u，陽(yáng)氣衰竭，無(wú)養(yǎng)其神，無(wú)柔其筋，血脈不通，肢體蜷縮。故以當(dāng)歸四逆湯散寒通經(jīng)，益氣活血。當(dāng)歸辛微苦，活血化瘀；細(xì)辛、桂枝辛溫發(fā)散，與當(dāng)歸通用，則可行氣活血，溫陽(yáng)散寒。白芍養(yǎng)血柔肝，以助血源。通草溫經(jīng)通脈，疏理血道。甘草健脾益氣，顧護(hù)后天之本。全方補(bǔ)而不滯，溫而不燥。

硝苯地平是一種鈣離子通道阻滯，通過(guò)降低肌細(xì)胞膜上鈣離子通道的貯存部位的貯鈣能力或與鈣結(jié)合能力，使動(dòng)作電位形成和平滑肌收縮受阻，從而使血管擴(kuò)張[10]，并能夠降低血管阻力，增加血液的循環(huán)流量。兩者在某種意義上都能促進(jìn)血液運(yùn)行，濡養(yǎng)肢體關(guān)節(jié)到達(dá)防治疾病的目的。當(dāng)歸四逆湯重在治本，使血有所出、血有所溫、血有所行。硝苯地平重在治標(biāo)，可有效緩解急性發(fā)作期的嚴(yán)重癥狀，所以兩者合用治療雷諾病能顯著提高臨床療效。

本研究共納入7篇文獻(xiàn)，試驗(yàn)組的有效率、治愈率均高于對(duì)照組，表明當(dāng)歸四逆湯加減聯(lián)合硝苯地平治療雷諾病的療效比單純使用硝苯地平更為顯著。然而本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)也存在一定的局限性：①所有文獻(xiàn)均未提及盲法，研究者無(wú)法得知在治療過(guò)程中患者是否被給予安慰劑，從而影響本次研究的精確性；②只有1項(xiàng)研究[4]確切提到隨機(jī)分類方法，其余文獻(xiàn)只含有隨機(jī)字樣，這說(shuō)明在患者分組和治療中存在選擇偏倚；③只有1篇文獻(xiàn)[7]進(jìn)行了隨訪，使本次研究缺乏對(duì)聯(lián)合用藥長(zhǎng)期療效的認(rèn)識(shí)；④對(duì)于療效的診斷標(biāo)準(zhǔn)不一致，這可能會(huì)導(dǎo)致在治療的總有效率上發(fā)生偏倚。

綜上，當(dāng)歸四逆湯加減聯(lián)合硝苯地平治療雷諾病具有較好的臨床療效，但由于樣本數(shù)據(jù)少，且所納入的文獻(xiàn)質(zhì)量不高，所以仍然需要嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇髽颖倦p盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)來(lái)確定聯(lián)合用藥的安性。