廉價戒酒藥雙硫侖具有良好抗癌活性

羅勤

2017年12月13日，全球項級期刊《自然》雜志上發(fā)表了一項重磅研究報告：來自丹麥、美國、捷克三個國家的研究人員合作，通過對丹麥24萬例癌癥患者的醫(yī)療數(shù)據(jù)進行分析發(fā)現(xiàn)，長期持續(xù)服用雙硫侖的癌癥患者，相比于沒有使用雙硫侖的患者，死亡率降低了34%。他們還首次確定了雙硫侖抑制癌癥的具體機制，并在多種癌癥模型中證明了其抗癌活性。更令人震驚的是，這種廣譜抗癌藥對腫瘤組織還存在“天然靶向性”。

人們不禁要問：一種普通廉價的戒酒藥，是怎么發(fā)現(xiàn)具有抗癌活性？

意外的發(fā)現(xiàn)

上個世紀70年代，一名腫瘤醫(yī)生報告了一份“奇怪”的病例。一位38歲的乳腺癌患者從醫(yī)生口中聽到了一條噩耗：她的癌細胞已經(jīng)擴散到骨頭里了。對患者來說，癌細胞的擴散往往意味著致命的轉(zhuǎn)折。之后，由于悲傷過度，她變成了重度酗酒者。醫(yī)生也停止了一切癌癥治療，給她開的唯一一款藥物，也只是用來控制其酗酒行為的戒酒藥——雙硫侖。然而，讓醫(yī)生倍感意外的是，這位患者在家該吃吃該喝喝，一直活了近10年，最后還是因為醉酒后意外地從窗口跌落而亡。在對她進行尸檢后，人們發(fā)現(xiàn)一個令人意外的現(xiàn)象：患者骨骼中的腫瘤竟然消失了，只在骨髓中發(fā)現(xiàn)了少量癌細胞。

難道真的是喝酒把這位患者的癌癥給喝沒了？

雙硫侖的抗癌研究

這個離奇的案例讓研究人員開始思考，雙硫侖這種在臨床上已經(jīng)使用了近百年的戒酒藥，除了通過使飲酒者感到惡心以起到戒酒的效果外，是否可能成為有效的抗癌藥物？科學工作者進行了大量的臨床試驗。

1993年，一項包含64名非轉(zhuǎn)移性高危乳腺癌患者的臨床二期試驗表明，相比于單獨化療，雙硫侖聯(lián)合化療可以使乳腺切除患者在5年隨訪期內(nèi)癌癥復發(fā)率降低54%，死亡率降低近30%。2015年，一項包含42名Ⅳ期非小細胞肺癌患者的臨床二期試驗表明，相比于單獨化療，雙硫侖聯(lián)合化療可以使患者的生存期延長41%。同時，服用雙硫侖的晚期肺癌患者中，有兩名患者在為期3年的隨訪結(jié)束后仍舊存活，而安慰劑組則沒有一人活過兩年。

2000～2013年，丹麥研究人員選擇新診斷的24萬例癌癥患者，對他們的健康數(shù)據(jù)以及服藥數(shù)據(jù)進行了系統(tǒng)的分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相比于在確診患癌癥后按醫(yī)囑接受正常治療和生活管理的患者，那些確診后不愛惜生命，仍舊大量酗酒并被迫接受雙硫侖治療的癌癥患者，其存活時間反而延長了34%。

鑒于雙硫侖的良好抗癌效果，斯德哥爾摩卡羅林斯卡學院的癌癥生物學家托馬斯.赫勒代教授表示，由于在臨床上已經(jīng)使用了近百年，雙硫侖的安全性是毋庸置疑的。雖然大公司可能對沒有專利保護的雙硫侖不感興趣，但是鑒于臨床試驗的良好效果，腫瘤醫(yī)生的確可以考慮將雙硫侖作為一種廉價的癌癥治療藥物。

為什么一直到現(xiàn)在都很少有醫(yī)生敢給患者開這種抗癌藥？這種藥沒有專利保護，且這一藥物的抗癌機制此前也尚不明確，大型藥廠因此不愿做法定的三期臨床實驗。因此，一直到現(xiàn)在都很少有醫(yī)生敢給患者開這種“不權(quán)威”的抗癌藥。

雙硫侖抑制癌癥生長的機理

在正常情況下，人體細胞內(nèi)的蛋白質(zhì)合成并不是完美無瑕的，一部分蛋白質(zhì)在合成過程中可能會出現(xiàn)錯誤，或者是其空間三維結(jié)構(gòu)不正確。而這些不正常的蛋白質(zhì)的積累（俗稱垃圾）最終會誘導細胞死亡。

對這些不正常的蛋白質(zhì)，需要“垃圾收集車”將其收集起來予以處理。細胞里面的“垃圾收集車”有很多種，蛋白酶體p97復合體（p97-NPL4-UFD1）就是十分重要的一種。一旦發(fā)現(xiàn)細胞內(nèi)“殘次品”，p97復合體就會主動降解掉這些無用蛋白。對于腫瘤細胞來說，因為細胞代謝格外旺盛，所以也會產(chǎn)生比普通細胞更多的蛋白質(zhì)“殘次品”；如果p97復合體功能被抑制，“廢棄物”得不到處理，就會導致大量“垃圾”堆積在腫瘤組織內(nèi)，影響其正常生理活動，最終腫瘤細胞被垃圾“活活憋死”。

研究人員分析了雙硫侖在體內(nèi)抗癌的有效成分。雙硫侖在體內(nèi)主要代謝產(chǎn)物二硫代氨基甲酸酯（di-tiocarb），尤其在與銅補充劑共同使用時，會與銅結(jié)合形成一種DTC-銅絡(luò)合物（CuET），CuET能抑制p97復合體功能，致使癌細胞內(nèi)積累大量的殘次蛋白，最終難以繼續(xù)生存，直至最終凋亡。

那么有人可能會問，正常細胞內(nèi)也需要p97的功能，使用大劑量雙硫侖抗癌會不會引發(fā)嚴重副作用呢？

在小鼠試驗中，科學家發(fā)現(xiàn)，雖然正常細胞的蛋白質(zhì)也需要p97蛋白的參與，但是在給小鼠喂食雙硫侖和銅離子后，雙硫侖的代謝產(chǎn)物對腫瘤組織具有“天然靶向性”。表現(xiàn)為這種代謝產(chǎn)物主要富集在腫瘤組織。相比于外周正常組織以及血液，腫瘤組織中的濃度要高出10倍。

雖然科學家還沒有解釋其中的原因。但這一發(fā)現(xiàn)確定“百年老藥”雙硫侖抗癌活性的具體機制，也為雙硫侖的臨床應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。目前，研究人員正在籌劃進行三個臨床試驗，包括使用雙硫侖聯(lián)合二硫化銅藥物組合治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌、結(jié)腸癌以及膠質(zhì)母細胞瘤的效果。

附

關(guān)于雙硫侖你應(yīng)該知道的知識

1948年哥本哈根的雅克布森等人發(fā)現(xiàn)，作為橡膠的硫化催化劑雙硫侖被人體微量吸收后，能引起面部潮紅、頭痛、腹痛、出汗、心悸、呼吸困難等癥狀，尤其是在飲酒后癥狀會更加明顯。

雙硫侖又稱戒酒硫、雙硫醒，是一種戒酒藥物，已在很多國家使用，服用該藥后即使飲用少量的酒，身體也會產(chǎn)生嚴重不適，如惡心、嘔吐、面部潮紅、心悸、呼吸困難等嚴重反應(yīng)，使酗酒者懼怕飲酒，從而起到戒酒作用。

目前臨床上使用的許多藥物，其化學結(jié)構(gòu)或作用機理與雙硫侖相似，用藥后飲酒或接觸酒精制品產(chǎn)生上述反應(yīng)，醫(yī)學上稱雙硫侖樣反應(yīng)，又稱戒酒硫樣反應(yīng)。

乙醇進入體內(nèi)后，先在肝臟內(nèi)經(jīng)乙醇脫氫酶作用轉(zhuǎn)化為乙醛，乙醛在肝細胞線粒體內(nèi)經(jīng)過乙醛脫氫酶的作用氧化為乙酸和乙酞輔酶A，乙酸進入構(gòu)櫞酸循環(huán)，最后轉(zhuǎn)變?yōu)樗投趸寂懦?。某些頭孢菌素化學結(jié)構(gòu)的共同特點是在其母核7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）環(huán)的3位上有甲硫四氮唑取代基，其與輔酶A競爭乙醛脫氫酶的活性中心，使乙醛脫氫酶被抑制，乙醛不能正常代謝而在體內(nèi)蓄積。乙醛是毒性物質(zhì)，當體內(nèi)乙醛濃度升高時，可與體內(nèi)一些蛋白質(zhì)、磷脂、核酸等呈共價鍵結(jié)合，破壞這些物質(zhì)失活，從而引起機體的多種不適，表現(xiàn)出雙硫侖樣反應(yīng)的癥狀。