藥物性肝損傷診治現(xiàn)狀和進展

方志雄，張海明　綜述，陳　軍審校（.湘潭市中心醫(yī)院，湖南 400；2.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院，湖南長沙400）

藥物性肝損傷（DILI）是臨床上比較常見的不良反應(yīng)，隨著新藥的不斷研發(fā)與應(yīng)用、大量保健品的濫用，DILI發(fā)病率呈逐年增加趨勢。該文通過檢索國內(nèi)外最新發(fā)表文獻(xiàn)，對DILI發(fā)生背景、臨床表現(xiàn)與分型、診斷、預(yù)后的預(yù)測及治療等方面進行了綜述，為臨床醫(yī)生診斷和治療DILI提供參考。

DILI是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補充劑（DS）及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷[1]。臨床可表現(xiàn)為急慢性肝炎、肝纖維化、肝衰竭，甚至死亡。但由于現(xiàn)階段缺乏特異的診斷指標(biāo)和有效的治療手段，DILI的診斷仍需要進一步研究和規(guī)范。2014年美國胃腸病學(xué)院（ACG）出版了首部針對臨床醫(yī)生的DILI臨床實踐指南，為DILI的診治提供了很好的參考[2]。在中國，由于藥品種類繁多，人口基數(shù)龐大，中草藥保健品泛濫，公眾及醫(yī)務(wù)人員認(rèn)知不足，缺乏規(guī)范符合中國國情的DILI指南等諸多原因，DILI成為發(fā)病率僅次于病毒性肝炎和脂肪性肝病的肝損傷疾病[3]。因此，2015年中華醫(yī)學(xué)會肝病分會藥物性肝病學(xué)組也發(fā)布了中國版DILI診治指南[1]，針對我國的實際情況制定了一系列診治標(biāo)準(zhǔn)。

1　引起DILI的藥物

目前，引起DILI的藥物種類繁多，幾乎涉及了全部類別，如抗感染藥物（含抗結(jié)核藥物），抗腫瘤藥物（吉西他濱），中草藥及營養(yǎng)保健品（何首烏、大黃、逍遙丸、百消丹等），中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物（苯巴比妥等），代謝性疾病用藥（甲硫氧嘧啶等），非甾體類抗炎藥物（撲熱息痛等），性激素類藥物（雌激素類藥物），生物制劑（利妥昔單、PD-1拮抗劑等）。國內(nèi)有報道相關(guān)藥物涉及TCM（23.0%）、抗感染藥物（17.6%）、抗腫瘤藥物（15.0%）、激素類藥物（14.0%）、心血管藥物（10.0%）、NSAIDs（8.7%）、免疫抑制劑（4.7%）、鎮(zhèn)靜和神經(jīng)精神藥物（2.6%）等[1]。

2　DILI的臨床分型和表現(xiàn)

臨床上根據(jù)發(fā)病機制將DILI分為固有型DILI和特異質(zhì)型DILI（IDILI）。固有型DILI具有劑量依賴性及可預(yù)測性，個體差異小。IDILI具有不可預(yù)測性，與藥物劑量、患者年齡及性別等關(guān)系不大，潛伏期長短不一，臨床表現(xiàn)各不相同，個體之間的差異性明顯，動物實驗難以復(fù)制，臨床表現(xiàn)多樣化[4]。

根據(jù)受損靶細(xì)胞類型表現(xiàn)，臨床上常將DILI分為3 類[5]，即肝細(xì)胞損傷型：R≥5；膽汁淤積型：R≤2；混合型：2≤R≤5。R=[谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）實測值/ALT 正常值高值（ULN）]/[堿性磷酸酶（ALP）實測值/ALP ULN]。另外還有一類在我國比較常見，由于使用含吡咯雙烷生物堿的草藥（土三七、千里光等）和免疫抑制劑導(dǎo)致的肝血管損傷型[1]，發(fā)病機制尚不清楚，病理表現(xiàn)為門靜脈到肝竇各級血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。但DILI的臨床分型與病理損傷分型一致性較差，病理損傷以混合型居多，臨床分型有待進一步改進[6]。

基于病程，DILI可分為急性DILI和慢性DILI。目前多采用2010年美國藥物誘導(dǎo)肝損傷網(wǎng)絡(luò)（DILIN）提出的慢性DILI定義[5]，是指DILI發(fā)生6個月后，血清ALT、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、ALP 及總膽紅素（TBil）仍持續(xù)異常，或影像學(xué)存在門靜脈高壓或組織學(xué)存在慢性肝損傷證據(jù)。在臨床上，急性DILI占絕大多數(shù)，其中6%～20%可發(fā)展為慢性DILI[7]。慢性DILI約占所有DILI的13.6%，另有研究顯示，急性DILI發(fā)病3個月后約42%的患者仍存在肝臟生化指標(biāo)異常，隨訪1年約17%的患者仍存在肝生化指標(biāo)異常[8]。膽汁淤積型DILI相對易于進展為慢性DILI[9]。

相較于其他原因引起的急性肝損傷，急性DILI的臨床表現(xiàn)一般無特異性。肝損傷輕者可無癥狀，僅有血清ALT、AST及ALP、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）等肝臟生化指標(biāo)不同程度地升高，或者有乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛等消化道癥狀[10]。淤膽明顯者可有皮膚鞏膜黃染、糞色變淺和皮膚瘙癢等癥狀。少數(shù)患者可有發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多甚至關(guān)節(jié)酸痛等過敏表現(xiàn)。肝小靜脈閉塞癥（HVOD）或肝竇阻塞綜合征（HSOS）可呈急性，并有腹水、黃疸、肝臟腫大等表現(xiàn)[11]。肝損傷嚴(yán)重者可出現(xiàn)急性肝衰竭（ALF）或亞急性肝衰竭（SALF）。慢性DILI在臨床上可表現(xiàn)為慢性肝炎、肝纖維化、代償性和失代償性肝硬化、自身免疫性肝炎（AIH）樣DILI、慢性肝內(nèi)膽汁淤積和膽管消失綜合征（VBDS）等。

我國有數(shù)目繁多的中藥飲片、中成藥、中藥湯劑、膏藥及一些復(fù)方制劑，其組分復(fù)雜且易于購得，使得我國中草藥引起的DILI占DILI發(fā)病首位。而中草藥引起的DILI有某些特點。OU等[12]開展的一項多中心、大樣本研究顯示，中草藥引起的DILI有如下臨床特征：（1）肝細(xì)胞損傷型消化道癥狀，TBil、凝血酶原時間（PT）、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）上升較膽汁淤積型明顯；膽囊汁淤積型年齡、皮膚痛癢、ALP較其他兩型明顯。（2）≥50歲患者女性比率高于小于50歲患者，＜50歲患者ALT、ALP水平高于大于或等于50歲患者，≥50歲患者ALP水平高于小于50歲患者，＜50歲患者肝細(xì)胞損傷型比率高于大于或等于50歲患者，≥50歲患者膽汁淤積型比率高于小于 50 歲患者。（3）男性患者 TBil、PT、INR高于女性患者，消化道癥狀發(fā)生頻率低于女性患者。（4）既往有肝病患者慢性DILI發(fā)生率、肝細(xì)胞損傷型發(fā)生頻率高于既往無肝病患者，膽汁淤積型低于既往無肝病患者。（5）長潛伏期（＞180 d）患者平均年齡和停藥到癥狀消失時間高于短潛伏期患者（＜7 d）。

3　診　斷

目前，由于DILI缺乏特異性的實驗室指標(biāo)和臨床表現(xiàn)，因此DILI診斷仍屬于排他性診斷，首先要確診存在肝損傷，其次排除其他病因引起的肝損傷，最后通過Roussel Uclaf因果關(guān)系評估法（RUCAM）評分量表等來明確可疑藥物及DILI分型。中華醫(yī)學(xué)會肝病分會藥物性肝病學(xué)組已經(jīng)制定了DILI診斷流程，見圖1。

圖1　DILI診斷流程圖

4　DILI嚴(yán)重程度分級

目前臨床上一般按照嚴(yán)重程度將急性DILI分為5級，見表1。

表1　DILI的嚴(yán)重程度分級

5　因果關(guān)系評估方案

DILI的診斷評估方案最常用的為RUCAM評分量表[13]，見表2。RUCAM 評分量表由CIOMS在1989年首次推出，1993年修改完善（稱為Danan方案）。曾有過多種評估法，實踐證明，RUCAM評分量表仍是當(dāng)前設(shè)計最合理、要素最全面、操作最方便、診斷準(zhǔn)確率相對較高的DILI診斷工具[14-15]。

表2　RUCAM評分量表

RUCAM量表根據(jù)評分結(jié)果將藥物與肝損傷的因果相關(guān)性分為 5 級[13]。極可能（Highly probable）：＞8 分；很可能（Probable）：6～8 分；可能（Possible）：3～5 分；不太可能（Unlikely）：1～2分；可排除（Excluded）：≤ 0分。通常，≥6分患者，被認(rèn)為診斷基本成立，＜3分患者基本可以排除，3～5分患者，需要進行結(jié)構(gòu)性專家意見重新界定，3位評審專家中，2位以上認(rèn)為診斷成立，即可診斷，否則排除DILI。完整的DILI診斷應(yīng)包括診斷命名、臨床類型、病程、RUCAM評分結(jié)果、嚴(yán)重程度分級。診斷舉例：DILI，肝細(xì)胞損傷型，急性，RUCAM 9 分（極可能），嚴(yán)重程度3級；DILI，膽汁淤積型，慢性，RUCAM 7分（很可能），嚴(yán)重程度2級。

目前，RACUM評分仍存在某些局限性，如流程復(fù)雜、不適于慢性DILI、在有原發(fā)性肝病患者中難以判別。因此，2003年美國成立了DILIN[16]。DILIN作為因果關(guān)系判定委員會，通過制定針對DILI的臨床研究表格。將臨床信息記錄在這些表格中，并由3位專家分別利用RUCAM評分量表進行因果關(guān)系判定。DILIN入選標(biāo)準(zhǔn)：對DILI的合理懷疑；年齡大于2歲；DILI發(fā)病后6個月內(nèi)登記且符合以下的一個或多個條件：ALT或AST＞5 ULN、ALP＞2 ULN、TBil＞2.5 mg/dL 和升高的ALT/AST/ALP、INR＞1.5 和升高的 ALT/AST/ALP。排除標(biāo)準(zhǔn)：對乙酰氨基酚的肝毒性、原發(fā)性膽汁性膽管炎、AIH、原發(fā)性硬化性膽管炎、慢性膽道疾病、DILI前進行了肝或骨髓移植。DILIN關(guān)于DILI的評分標(biāo)準(zhǔn)見表3。

表3　DILIN關(guān)于DILI的評分標(biāo)準(zhǔn)

DILIN為美國DILI的收錄建立了龐大的數(shù)據(jù)庫，非常有利于對患者的隨訪、觀察和臨床資料及樣本的收集，為美國的DILI研究提供了強大的數(shù)據(jù)保障，但存在耗費時間人力長、不能及時為臨床甚至藥物研究提供幫助、對評審肝病專家條件無法要求等缺點，但其準(zhǔn)確性及可靠性較高，同時對DILI研究的科研價值大，在缺乏特異性診斷指標(biāo)的情況下，可以應(yīng)用類似方法對診斷標(biāo)準(zhǔn)進行研究，以便能找到更有效、特異的診斷方法。

6　預(yù)后的預(yù)測

停用肝損傷藥物后患者多自行恢復(fù)，少許慢性化并最終進展至肝纖維化，治療及好轉(zhuǎn)率達(dá)90%以上[17-18]。Hy′s法則對判斷DILI預(yù)后有重要參考價值[5]。Hy′s法則認(rèn)為，若一種藥物在臨床Ⅲ期試驗中有患者出現(xiàn)血清ALT或AST＞3 ULN和TBil＞2 ULN的肝細(xì)胞性黃疸，則約10%可發(fā)展為ALF[19]。

該法則一直被美國FDA沿用至今，作為預(yù)測藥物臨床試驗肝毒性的評判標(biāo)準(zhǔn)，出現(xiàn)1例Hy′s病例是令人擔(dān)憂的，出現(xiàn)2例則提示在擴大的人群中可能導(dǎo)致急性肝功能衰竭，需要再進一步擴大人群驗證該藥物的肝毒性，驗證后有可能退出臨床試驗。

目前，在國外一些研究機構(gòu)通過應(yīng)用基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)及代謝組學(xué)等，推動了對DILI預(yù)測的進一步研究。如美國CHEN等[20]基于每天劑量、口服藥物親脂性（logP）及該藥物的反應(yīng)性代謝物共價結(jié)合（RM），通過多變量回歸分析定義方程中的系數(shù)開發(fā)了一種新的DILI評分計算數(shù)字模型，以評估與口服藥物有關(guān)的DILI風(fēng)險嚴(yán)重程度。具體為DILI評分=0.608×log（每天劑量/mg）+0.227×logP+2.833×（RM 形成）。該模型可應(yīng)用于預(yù)測DILI的嚴(yán)重性，并可以幫助選擇正在研究開發(fā)的藥物。

美國的WATKINS等[21]開發(fā)了DILI-sim軟件，即DILI的電子模型。該模型從藥代動力學(xué)、發(fā)生機制（包括膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白抑制、線粒體損傷、過氧化物應(yīng)激）及在不同患者中發(fā)現(xiàn)差異性等多方面模擬和預(yù)測藥物的肝細(xì)胞毒性，到目前為止，該系統(tǒng)模型在23個測試藥物中準(zhǔn)確預(yù)測了21個藥物的安全性（90%）。

英國的HESLOP等[22]以元代肝細(xì)胞為基礎(chǔ)，分別引入肝巨噬細(xì)胞、星狀細(xì)胞、膽道細(xì)胞，建立多細(xì)胞的3D模型系統(tǒng)。通過綜合檢測藥物在模型中的代謝，分析藥物-蛋白質(zhì)的相互作用，單信號通路到多信號網(wǎng)絡(luò)，在人體不同個體中獲得HLA限制性、T細(xì)胞特異性相關(guān)信息，全面綜合分析特異質(zhì)性DILI的發(fā)生機制。

禮來公司的STEVENS等[23]建立TransQST：藥物毒性評分系統(tǒng)。該評分系統(tǒng)有如下特點：（1）通過建立基于生理藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)（PBPK/PD）模型，以研究組織細(xì)胞器在藥物或其他代謝物暴露時的反應(yīng)方式；（2）通過量化評分系統(tǒng)評價藥物對肝、腎、心血管和消化道的損傷程度；（3）利用TransQST系統(tǒng)量化PB-PK/PD之間作用關(guān)系，并在人群中進行驗證，實現(xiàn)將動物實驗數(shù)據(jù)安全轉(zhuǎn)化到人類，盡可能將藥物安全性和毒性評價進行數(shù)字化或量化，綜合生物信號傳導(dǎo)、分子調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)信號傳導(dǎo)圖、藥物特征等建立藥物毒性圖譜。

由于常規(guī)的生化指標(biāo)如ALT、AST等存在敏感度和特異度不高等缺點，在預(yù)測和早期診斷方面存在局限性，因此，其他一些DILI生物學(xué)標(biāo)志物如MircoRNA、細(xì)胞角蛋白 18（CK-18），高遷移率族 B1（HMGB1）蛋白、肝脂肪酸結(jié)合蛋白（L-FABP）等成為研究熱點，見表4。如RUSSO等[24]通過檢測DILI患者血清miRNAs發(fā)現(xiàn)，DILI過程中血清miRNA-122先于ALT升高，揭示miRNA是預(yù)測和診斷DILI的潛在生物學(xué)標(biāo)志物。

表4　DILI的生物學(xué)標(biāo)志物

7　治　療

DILI的基本治療原則是：（1）盡早停用及避免再次使用可疑肝損傷藥物；（2）如確定需要使用該藥，應(yīng)充分權(quán)衡利弊與風(fēng)險；（3）根據(jù)DILI的臨床類型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委?；?）ALF/SALF等危重癥患者必要時可考慮人工肝替代治療或肝移植。

停藥標(biāo)準(zhǔn)：（1）血清 ALT 或 AST＞8 ULN；（2）ALT或 AST＞5 ULN，持續(xù)時間大于或等于 2 周；（3）ALT 或AST＞3 ULN，伴 TBil＞2 ULN 或 INR＞1.5；（4）ALT 或AST持續(xù)大于3 ULN，且疲勞及消化道癥狀逐漸加重，和（或）嗜酸性粒細(xì)胞增多（＞5%）。

IDILI目前缺乏特效治療手段。對成人藥物性ALF/SALF早期，可選用N-乙酰半胱氨酸。視病情可按50～150 mg/（kg·d）給藥。異甘草酸鎂可有效降低血清ALT水平，減輕肝臟炎癥，可用于治療ALT/AST明顯升高為主的急性DILI。

糖皮質(zhì)激素應(yīng)用指征：（1）出現(xiàn)皮疹、發(fā)熱、嗜酸性粒細(xì)胞升高等超敏反應(yīng)。（2）合并AIH。

膽汁淤積型或混合型DILI可試用熊去氧膽酸、腺苷蛋氨（SAMe），無禁忌證時可試用糖皮質(zhì)激素。妊娠期合并膽汁淤積型DILI，可試用SAMe，但應(yīng)加強胎兒監(jiān)護。

異甘草酸鎂可加快混合型DILI患者肝功能的恢復(fù)，療效較好[25]。另外，還原型谷胱甘肽護肝、水飛薊素、雙環(huán)醇及多烯磷脂酰膽堿等對DILI也有輔助治療意義。

8　結(jié)　語

由于DILI的臨床表現(xiàn)多樣，缺乏特異性，預(yù)防和及早發(fā)現(xiàn)DILI成為最重要的處理方法和措施。這包括：（1）在臨床用藥過程中，注意識別DILI高風(fēng)險患者，充分權(quán)衡用藥風(fēng)險及利弊，用藥過程中監(jiān)測肝功能各項指標(biāo)，及時停用可疑肝損藥物及選用適當(dāng)藥物治療。（2）臨床醫(yī)生應(yīng)該嚴(yán)格把握用藥指征，充分了解藥物配伍原則和配伍禁忌，根據(jù)患者年齡、體重、肝腎功能等個體化用藥。（3）加強公眾的健康教育和宣傳，使其了解中草藥、中成藥、HP等藥物的潛在不良反應(yīng)，引導(dǎo)其改變“中藥無毒”的錯誤觀念。（4）研發(fā)更簡單、有效的特異性DILI生化學(xué)診斷標(biāo)志物，規(guī)范及優(yōu)化DILI治療標(biāo)準(zhǔn)。（5）在臨床實踐和科研中可充分加以運用HepaTox網(wǎng)站和LiverTox網(wǎng)站，加強醫(yī)藥專業(yè)人員和公眾對DILI的認(rèn)知。這些對DILI的防治有重大意義。