急性白血病患兒化療后感染的臨床特點(diǎn)及防治策略

毛曉燕，陳紅英，胡 曉

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院兒一科，四川瀘州 646000）

白血病是我國最常見的兒童惡性腫瘤，＜10歲兒童白血病的發(fā)生率為3/10萬～4/10萬。其中，急性白血病占90%～95%，慢性白血病僅占3%～5%。兒童急性白血病的治療目前仍然以化療為主。在過去30年，隨著診斷分型水平的提高和治療方案的改進(jìn)，我國急性淋巴細(xì)胞白血病的長期無事件生存率達(dá)70%～80%，已接近國際先進(jìn)水平[1]，急性非淋巴細(xì)胞白血病5年無病生存率約40%～60%。但是，白血病化療常常伴隨著骨髓抑制，中性粒細(xì)胞減少甚至缺乏，同時(shí)白血病患兒自身免疫力低下、有創(chuàng)操作多、住院周期長、PICC置管等因素，白血病患兒易發(fā)生感染。白血病患兒化療后發(fā)生感染是影響化療成敗甚至導(dǎo)致患兒死亡的不可忽視的問題。本文回顧性總結(jié)了我科2014年1月至2017年1月急性白血病患兒化療后感染的情況，分析其臨床特點(diǎn)，探討易感因素，總結(jié)防治策略，提供可行性的感染防治方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2014年1月至2017年1月我院共收治29例急性白血病患兒（男14例，女15例），急性淋巴細(xì)胞白血病22例，急性非淋巴細(xì)胞白血病7例，年齡（7.1±3.3）歲。共行339例次化療。

1.2 化療方案

按照國內(nèi)白血病診療標(biāo)準(zhǔn)[1-3]，患兒診斷明確，進(jìn)行MICM分型及危險(xiǎn)度分級，取得患兒家屬同意后盡早開始化療，根據(jù)患兒不同的危險(xiǎn)度選擇不同強(qiáng)度的化療方案。

1.3 研究對象

剔除化療前已出現(xiàn)感染的患兒，參考《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)》[4]選擇化療后出現(xiàn)以下一項(xiàng)或多項(xiàng)表現(xiàn)者視為感染：①發(fā)熱：體溫超過38℃（腋溫），至少連續(xù)2 d發(fā)熱，排除腫瘤性發(fā)熱、輸血反應(yīng)及藥物熱。②感染的癥狀及體征（如咳嗽、腹瀉、皮膚感染等）。③實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查陽性者。如感染已經(jīng)控制達(dá)1周以上者再次出現(xiàn)上述表現(xiàn)視為第二次感染。

1.4 抗感染治療方案及支持治療

按照《中國中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南》[5-6]，并結(jié)合兒科用藥標(biāo)準(zhǔn)選擇抗感染方案。待病原學(xué)結(jié)果回報(bào)后，結(jié)合患兒治療效果及藥敏結(jié)果調(diào)整抗感染方案。真菌感染的診斷及治療按照《兒童侵襲性肺部真菌感染診療指南（2009版）》選擇治療方案[7]。支持治療包括重組人粒細(xì)胞集落刺激因子、血小板、紅細(xì)胞懸液、靜脈用人免疫球蛋白。

1.5 研究方法

調(diào)閱全部病例，包括體溫單、病程記錄，錄入感染時(shí)間、部位、表現(xiàn)、不良預(yù)后；查閱醫(yī)囑，錄入化療藥物、化療階段、抗感染藥物、療程及支持治療；記錄實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查陽性結(jié)果。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，分類資料采用率、構(gòu)成比進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，組間比較運(yùn)用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 化療后感染發(fā)生率與感染部位構(gòu)成比

29例急性白血病患兒共行339例次化療，發(fā)生化療后感染共168例次，感染發(fā)生率為49.56%。發(fā)生感染的部位包括呼吸道、胃腸道、口腔、皮膚等（見表1）。

表1 化療后感染部位構(gòu)成比

2.2 化療后感染與患兒疾病類型及白血病MICM分型的關(guān)系

29例患兒中急性淋巴細(xì)胞白血病22例，共發(fā)生化療后感染133例次，化療后感染發(fā)生率為50.19%。急性非淋巴細(xì)胞白血病7例，共發(fā)生化療后感染35例次，化療后感染發(fā)生率為47.30%，急性淋巴細(xì)胞白血病的化療后感染率與急性非淋巴細(xì)胞白血病比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.193，P=0.379）。中危急性淋巴細(xì)胞白血病化療后感染率與高危急性淋巴白血病化療后感染率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見表2）。

表2 急性淋巴細(xì)胞白血病化療后感染與MICM分型關(guān)系

2.3 化療后感染與外周血粒細(xì)胞的關(guān)系

29例患兒發(fā)生化療后感染共168例次，中性粒細(xì)胞數(shù)目≥1.5×109/L，共42例次（25%），中性粒細(xì)胞數(shù)目0.5～1.5×109/L，共39例次（23.21%），中性粒細(xì)胞數(shù)目＜0.5×109/L，共87例次（51.79%）（見表3）。

表3 化療后中性粒細(xì)胞數(shù)目與感染（n=168）

2.4 患兒感染的病原菌

29例患兒發(fā)生化療后感染共168例次，共送檢86例次標(biāo)本行病原菌培養(yǎng)，包括血、大便、痰液、分泌物及咽拭子培養(yǎng)，有9次明確病原菌，陽性率為10.47%。培養(yǎng)出細(xì)菌包括表皮葡萄球菌1例、金黃色葡萄球菌1例、肺炎克雷伯桿菌1例、大腸埃希菌3例、陰溝腸桿菌1例、草綠色鏈球菌1例及聚固腸桿菌1例。168例次化療后感染中，共發(fā)生14例次真菌感染，占8.33%。

2.5 化療后感染的治療方案及支持治療

抗感染方案選擇以針對G-為主的抗生素，以頭孢三代抗生素為主，嚴(yán)重感染時(shí)選擇碳青霉烯類抗生素。合并G+菌感染時(shí)加用夫西地酸、氟氯西林為主的抗感染方案，嚴(yán)重時(shí)選擇萬古霉素治療。真菌感染選擇以氟康唑、伏立康唑?yàn)橹鞯目拐婢桨?，其?例次因嚴(yán)重真菌性肺炎死亡，余真菌感染均得到有效控制。粒細(xì)胞缺乏時(shí)間與抗感染方案選擇（見表4）。

表4 粒細(xì)胞缺乏時(shí)間與抗感染方案

支持治療包括靜脈用人免疫球蛋白，共使用31例次，方案為300～400 mg/kg/d，連用3 d。對粒細(xì)胞缺乏伴嚴(yán)重感染時(shí)予以粒細(xì)胞集落刺激因子治療，血紅蛋白＜60 g/L～70 g/L予以輸注紅細(xì)胞懸液，血小板＜20×109/L予以輸注血小板。

29例患兒168例次感染中無因抗感染或支持治療方案發(fā)生不良反應(yīng)。

2.6 化療后感染對患兒預(yù)后影響

29例患兒中因化療后感染導(dǎo)致1人中斷化療，1人眼瞼壞死缺如，2人死亡。

3 討論

目前，兒童急性白血病的治療仍然是以MICM分型為基礎(chǔ)，基于危險(xiǎn)程度分級的個(gè)體化化療為主?；熯^程是清除白血病腫瘤細(xì)胞的過程，也必然導(dǎo)致骨髓抑制、白細(xì)胞數(shù)目降低、中性粒細(xì)胞數(shù)目減少甚至缺乏，其趨化、游走、吞噬、滅菌的功能減弱，感染不易控制而易發(fā)生擴(kuò)散。同時(shí)，急性白血病患兒免疫功能低下，化療過程中腎上腺皮質(zhì)激素等藥物抑制機(jī)體免疫功能[8]，免疫球蛋白合成減少，補(bǔ)體系統(tǒng)的滅菌作用減弱，加之其有創(chuàng)操作多，住院周期長，更增加了機(jī)體發(fā)生感染的機(jī)會(huì)。本次納入研究的29例患兒，共行339例次化療，發(fā)生化療后感染共168例次，化療后感染發(fā)生率為49.56%，較文獻(xiàn)報(bào)道偏高[9-11]。分析其原因可能因我科室為綜合性病房，白血病病區(qū)雖然與感染患兒進(jìn)行了相對隔離，但其他病種的非感染患兒人員流動(dòng)，家屬預(yù)防感染的意識不強(qiáng)，增加了感染的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，部分出現(xiàn)骨髓抑制的患兒不能及時(shí)進(jìn)入層流病房隔離治療，也加大了感染風(fēng)險(xiǎn)。其中，急性淋巴細(xì)胞白血病化療后感染發(fā)生率為50.19%，急性非淋巴細(xì)胞白血病化療后感染發(fā)生率為47.30%，兩者之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.379）；急性淋巴細(xì)胞白血病高危患兒化療后感染發(fā)生率為58.33%，中?；純簽?7.80%，兩者之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.099）。這可能與本研究納入病例偏少，且急性非淋巴細(xì)胞白血病以急性早幼粒細(xì)胞白血病為主，故化療方案較其他急性非淋巴細(xì)胞白血病輕，感染發(fā)生率少。

本研究中急性白血病患兒化療后感染最常發(fā)生的部位是上呼吸道，占31.55%，其次是肺部，占25%，總體呼吸道感染占56.55%，與文獻(xiàn)報(bào)道相符[12]。由于兒童自身呼吸道特點(diǎn)，呼吸道感染在住院患兒中占60%。急性白血病患兒化療后黏膜屏障破壞、生物屏障破壞，增加了病原菌入侵和致病的機(jī)會(huì)。同時(shí)，本研究發(fā)現(xiàn)，多部位感染和感染部位不確定的患兒也占有較大比例，提示我們急性白血病患兒化療后易發(fā)生感染，而感染不易控制而易發(fā)生擴(kuò)散。同時(shí)，部分患兒可能存在隱匿性感染，要求臨床工作中不能忽視無明確感染灶的患兒，不能局限于一個(gè)部位感染。本研究還發(fā)現(xiàn)，部分急性白血病患兒存在化療后“習(xí)慣性感染部位”的特點(diǎn)，也就是該患兒容易出現(xiàn)多次重復(fù)部位感染，這可能與該部位自身結(jié)構(gòu)，黏膜條件、菌群構(gòu)成及感染未完全清除等相關(guān)。當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)化療后骨髓抑制、免疫力下降，該部位將可能成為機(jī)體再次發(fā)生感染的病灶。因此，臨床工作中需重視急性白血病患兒容易發(fā)生重復(fù)感染的部位，完全清除感染病灶，重視預(yù)防，減少感染發(fā)生。

本研究168例次感染中有87例次發(fā)生在化療后粒細(xì)胞缺乏階段（中性粒細(xì)胞數(shù)目＜0.5×109/L），占51.79%，提示中性粒細(xì)胞數(shù)目越低，感染發(fā)生率越高，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[13-15]。這與化療后骨髓抑制，中性粒細(xì)胞數(shù)目減少、其趨化、游走、吞噬、滅菌功能減弱有關(guān)[8，16]。粒細(xì)胞降低已成為院內(nèi)感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[17]?；熀蟛∪巳缬胁幻髟虬l(fā)熱，應(yīng)首先考慮感染，盡早使用抗生素，盡快控制感染，避免病情加重。但是，白血病患兒化療期間并不主張預(yù)防性使用抗生素[18]。

本研究中，通過分析粒細(xì)胞缺乏時(shí)間與抗感染方案的關(guān)系，多數(shù)感染通過單聯(lián)抗感染方案可以得到控制，尤其是粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間≤7 d，多選擇單聯(lián)抗感染方案[13]。但是，當(dāng)粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間＞7 d，感染控制不佳時(shí)可考慮聯(lián)合抗感染方案，提示臨床上可結(jié)合粒細(xì)胞缺乏時(shí)間調(diào)整抗感染方案。

本研究168例次感染中有86例次行病原菌檢查，其中，9例次檢出病原菌，陽性率為10.47%，較文獻(xiàn)報(bào)道檢出率偏低[10]，有2例為ESBL細(xì)菌，尚未發(fā)現(xiàn)MASA金黃色葡萄球菌。檢出以革蘭陰性桿菌為主，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[10，19]。這提示我們化療后感染抗菌方案應(yīng)以覆蓋革蘭陰性菌為主。本研究中共發(fā)生14例次真菌感染，占化療后感染例次的8.33%，與文獻(xiàn)報(bào)道相符[20]。近年來，隨著化療人次增加、骨髓移植、器官移植的成功率增加，真菌感染已成為后期治療中不可忽視的問題。真菌感染后患兒病情重，抗感染費(fèi)用高，療程長，影響整個(gè)化療進(jìn)程甚至導(dǎo)致化療失敗放棄。本研究中1例急性淋巴細(xì)胞白血病患兒（高危）進(jìn)入維持治療后，未對感染重視，最終因嚴(yán)重真菌性肺炎放棄治療、死亡。提示我們白血病患兒發(fā)生感染后應(yīng)高度重視，不能因?yàn)檫M(jìn)入維持階段就放松警惕，機(jī)體免疫功能恢復(fù)，骨髓完全恢復(fù)尚需要一段時(shí)間。同時(shí)，應(yīng)高度重視真菌感染，重在預(yù)防，及早發(fā)現(xiàn)，積極治療，足療程治療。

4 結(jié) 論

急性白血病患兒化療后發(fā)生感染率高，最常見呼吸道感染，同時(shí)應(yīng)警惕多部位及隱匿性感染，重視多次重復(fù)部位感染。感染多發(fā)生于粒細(xì)胞減少、缺乏階段，重在預(yù)防。保持室內(nèi)空氣新鮮，定期對房間進(jìn)行消毒，骨髓抑制患兒及時(shí)轉(zhuǎn)入層流病房。加強(qiáng)患兒及家屬預(yù)防感染意識，醫(yī)護(hù)人員手衛(wèi)生意識，注意口腔、肛周、皮膚黏膜、PICC置管處護(hù)理。堅(jiān)持肛周坐浴，預(yù)防泌尿系統(tǒng)感染及肛周膿腫形成?？垢腥痉桨笐?yīng)盡早、足量、足療程使用，并覆蓋革蘭陰性桿菌，重視真菌感染，粒細(xì)胞缺乏時(shí)應(yīng)常規(guī)給予復(fù)方磺胺甲惡唑預(yù)防卡氏肺囊蟲感染。支持治療不容忽視，有助于提高抗感染療效，順利度過化療后骨髓抑制期。

1. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)血液學(xué)組.2014年兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療建議（第四次修訂）[J].中華兒科雜志，2014，52（9）：641-644.

2. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì).2006年中國兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療建議（第三次修訂）[J].中華兒科雜志，2006，44（5）：392-395.

3. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)血液學(xué)組.2006年中國兒童急性髓細(xì)胞白血病診療建議[J].中華兒科雜志，2006，44（11）:877-878.

4. 中華人民共和國衛(wèi)生部.醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)（試行）[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2001，81（5）:314-320.

5. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì).2012年中國中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南[J].中華血液學(xué)雜志，2012，33（8）:693-696.

6. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì).2016年中國中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南[J].中華血液學(xué)雜志，2016，37，（5）:353-359.

7. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)會(huì)呼吸學(xué)組.兒童侵襲性肺部真菌感染診治指南（2009版）[J].中華兒科雜志，2009，47（2）：96-98.

8. 陸正華，蔣慧，楊為群.兒童急性白血病淋巴細(xì)胞變化與化療和感染相關(guān)性探討[J].中國小兒血液，2005，10（1）:18-20.

9. 李華梅，陳福雄，關(guān)鏡明，等.兒童急性白血病院內(nèi)感染臨床觀察[J].中國小兒血液與腫瘤雜志，2012，17（1）:22-25.

10. 范小菊，梁昌達(dá)，嚴(yán)健，等.81例兒童急性白血病化療后院內(nèi)感染的臨床分析[J].南昌大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2012，52（2）:44-48.

11. 盧錦萍，林麗敏，王鴻武，等.兒童急性白血病化療后醫(yī)院感染臨床特點(diǎn)及分析[J].吉林醫(yī)學(xué)，2016，11(37):2 618-2 621.

12. 鄭陽，陳良，劉旭華，等.白血病患者化療后感染病原菌分布與耐藥性分析[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2016，23（5）:3 727-3 729.

13. 張曉曉，管賢敏，憲瑩，等.兒童急性淋巴細(xì)胞白血病化療后并發(fā)膿毒癥臨床分析[J].臨床兒科雜志，2016，34(11):853-856.

14.Neumann S，Krause SW，Maschmeyer G，et al.Primary prophylaxis of bacterial infections and Pneumocystis jirovecii pneumonia in patients with hematological malignancies and solid tumors:guidelines of the Infectious Diseases Working Party(AGIHO)of the German Society of Hematology and Oncology(DGHO)[J].Ann Hematol，2013，92（4）:433-442.

15.Ribera JM，Garcia O，Grande C，et al.Dose-intensive chemo-therapy including rituximab in Burkitt’s leukemia or lymphoma regardless of human immunodeficiency virus infection status:final results of a phase 2 study(burkimab)[J].Cancer，2013，119（9）:1 660-1 668.

16. Sasada M.Pathophysiological aspects of neutrophils-dual action of neutrophils[J].Rinsho Ketsueki，2003，44（6）:351-357.

17. 黃先豹，盧瑋，紀(jì)德香，等.急性白血病患者化療后醫(yī)院感染危險(xiǎn)因素分析[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2014，24（7）:1 702.

18. 張朝霞，曹勵(lì)之，郭碧贇，等.白血病患兒化療后合并感染狀況的分析[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2005，15(16):2 524-2 527.

19. 鄭陽，陳良，劉旭華，等.白血病患者化療后感染病原菌分布與耐藥性分析[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2016，26(16):3 727-3 729.

20. 王 羽，張?zhí)鞐?白血病患者化療期間感染病原菌分布及耐藥性分析[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2013，23(14):3 537-3 539.