氯沙坦鉀聯(lián)合貝前列素鈉對老年早期糖尿病腎病病人腎功能、尿微量蛋白及血糖的影響

糖尿病腎病是糖尿病進展過程中最常見的并發(fā)癥之一[1]。隨著我國糖尿病病人的增多,糖尿病腎病的發(fā)病率也呈逐年升高的趨勢。糖尿病腎病依據(jù)腎功能的變化有不同的臨床分期。早期糖尿病腎病屬于糖尿病腎病分期的Ⅲ期,此期病人的尿白蛋白排泄率為20～200μg/min[2]。病人一旦進入糖尿病腎?、羝?即臨床糖尿病腎病或顯性糖尿病腎病期,腎臟功能將急劇直下,對治療和預(yù)后不利。故一旦診斷早期糖尿病腎病就需要進行積極的治療,延緩病情的進展。氯沙坦鉀是目前指南推薦應(yīng)用于糖尿病腎病治療的有效藥物,且不良反應(yīng)較小,病人的耐受程度較高[3]。而貝前列素鈉是近些年來臨床發(fā)現(xiàn)改善微循環(huán)的有效藥物，在改善腎臟微循環(huán),治療糖尿病腎病方面也有一定的優(yōu)勢[4]。故我院在氯沙坦鉀的基礎(chǔ)上,聯(lián)合應(yīng)用貝前列素鈉，探討聯(lián)合治療對老年早期糖尿病腎病病人腎功能等的影響,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年3月至2015年3月于我院就診的84例老年早期糖尿病腎病病人。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會的批準,所有入選病人均簽署知情同意書。糖尿病腎病的診斷標準參照中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會微血管并發(fā)癥學(xué)組制定的《糖尿病腎病防治專家共識(2014年版)》診斷標準[5]。納入標準:(1)符合糖尿病腎病的臨床診斷,糖尿病腎病分期Ⅲ期,尿白蛋白排泄率持續(xù)在20～200μg/min或30～300 mg/24 h以上;(2)糖尿病病史至少6年以上。排除標準:(1)合并泌尿系統(tǒng)感染、繼發(fā)性腎臟疾病、腎病綜合征、急慢性腎炎以及心功能衰竭、高血壓病等引起的尿白蛋白排泄率和尿蛋白增高的病人;(2)合并嚴重心、肝、腎功能障礙性疾病及血流動力學(xué)不穩(wěn)定的病人。根據(jù)隨機單雙住院號的方法分為試驗組和對照組。試驗組42例,其中男21例,女21例,年齡60～75歲,平均(65.75±5.15)歲,糖尿病病史6～10年,平均為(7.63±1.47)年,尿蛋白(2.75±0.95)g/24 h;對照組42例,其中男20例,女22例,年齡60～75歲,平均(66.76±5.14)歲,病程6～10年,平均(7.68±1.42)年,尿蛋白(2.78±0.92)g/24 h。2組病人性別、年齡、病程及24 h尿蛋白定量等一般資料比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 方法 2組病人采用相同的降壓及降糖等基礎(chǔ)治療,其中對照組給予氯沙坦鉀(揚子江藥業(yè)集團四川海蓉藥業(yè)有限公司,H20080371,規(guī)格50 mg/片)50 mg,1次/d口服;試驗組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合貝前列素鈉(北京泰德制藥股份有限公司,H20083589,規(guī)格40μg/片)40μg,1次/d口服。2組均院內(nèi)治療并觀察4周。

1.3 觀察指標 觀察2組病人的治療效果,療效評價標準參考《糖尿病腎病防治專家共識(2014年版)》[5]。(1)顯效:病人治療后血壓及血糖指標恢復(fù)正常,24 h尿蛋白量在1.5 g/24 h以內(nèi);(2)有效:病人治療后血壓及血糖指標控制在正常高值,24 h尿蛋白量在1.5～3 g/24 h以內(nèi);(3)無效:病人治療后無改善或癥狀加重。其中總有效率=(顯效+有效)/例數(shù)×100%。觀察2組病人治療前后血壓[收縮壓(systolic blood pressure,SBP),舒張壓(diastolic blood pressure,DBP)]的控制情況。2組病人治療前后于清晨空腹抽取5 ml靜脈血,采用全自動生化分析儀(日立7100型)檢測血糖[空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、2h 餐后血糖(2h postprandial blood glucose,2h-PG)及糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)]及腎功能變化情況[24 h尿蛋白量,血肌酐(serum creatinine,SCr)、尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)和血尿酸(blood uric acid,BUA)],同時觀察2組病人治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 2組病人的治療效果 試驗組治療后的有效率為97.62%,對照組治療后的有效率為85.71%,2組治療有效率比較,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.9031,P<0.05)。見表1。

表1 2組病人的臨床比較療效(n,%，n=42)

2.2 2組病人治療前后血壓和血糖的改善情況 2組病人治療前血壓和血糖指標比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),治療后血壓、血糖均顯著降低,且試驗組治療后的SBP、DBP和FBG、2h-PG及HbA1c均低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3 2組病人治療前后腎功能的改善情況 2組病人治療前24 h尿蛋白量、SCr、BUN及BUA比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),治療后上述指標均顯著降低,且試驗組明顯低于對照組,差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表2 2組病人治療前后血壓和血糖水平比較

表3 2組病人治療前后腎功能指標比較

2.4 2組病人治療期間不良反應(yīng)情況 2組病人治療期間均未出現(xiàn)低血壓、高血鉀、心律失常等嚴重并發(fā)癥。其中試驗組出現(xiàn)1例頭暈,1例皮膚瘙癢,經(jīng)對癥治療后明顯好轉(zhuǎn),并發(fā)癥發(fā)生率為4.76%(2/42)；對照組出現(xiàn)1例頭暈,1例皮膚瘙癢,1例惡心伴嘔吐,經(jīng)對癥治療后明顯好轉(zhuǎn),并發(fā)癥發(fā)生率為7.14%(3/42)。2組并發(fā)癥發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.2121,P>0.05)。

3 討論

糖尿病是好發(fā)于中老年人群的內(nèi)分泌代謝性疾病之一[6]。近些年來研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病對大中小各類型的血管均有不同程度的損害。而隨著病人年齡的增長,微血管循環(huán)功能也在逐漸下降,加重糖尿病微血管疾病病情的進展,其中最常見的就是對腎臟微血管的損害,即糖尿病腎病[7]。糖尿病腎病根據(jù)病人尿蛋白和腎功能的變化可分為5期,其中Ⅲ期即早期糖尿病腎病,是臨床診斷和治療的關(guān)鍵時期,也是延長病人生命的重要治療時期[8-9]。

氯沙坦鉀屬于血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB),多項研究表明其具有長效平穩(wěn)降壓、改善腎功能等作用[10]。目前專家指導(dǎo)意見也提出ARB類藥物是高血壓合并糖尿病治療的首選用藥。氯沙坦鉀可以選擇性與血管平滑肌、腎上腺和腎臟的AT1受體結(jié)合,是治療伴血壓升高的早期糖尿病腎病的首選藥物之一[11]。貝前列腺素鈉是近些年來應(yīng)用臨床的一種前列環(huán)素類似物,通過結(jié)合血管平滑肌的前列環(huán)素受體,激活腺苷酸環(huán)化酶,抑制Ca2+通道等,發(fā)揮擴張血管的作用。以往臨床上主要用于下肢動脈閉塞性疾病的治療[12-13]。隨著臨床研究的深入,臨床發(fā)現(xiàn)貝前列腺素鈉在擴張微小血管方面也有顯著效果,可明顯改善微循環(huán),逐漸應(yīng)用于多種微血管疾病的治療中[14]。左志華等[15]采用氯沙坦鉀聯(lián)合貝前列素鈉治療早期糖尿病腎病收到很好的臨床效果,但該類研究報道臨床較少。

故此我院也結(jié)合自身病例分析，探討氯沙坦鉀聯(lián)合貝前列素鈉治療早期糖尿病腎病的療效,結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗組治療后的有效率明顯高于對照組,說明氯沙坦鉀在單純降壓保護腎功能的同時,聯(lián)合貝前列腺素鈉可以明顯提高治療療效,2種藥物聯(lián)合應(yīng)用可以起到藥效疊加的效果。且試驗組病人治療后的SBP、DBP和FBG、2h-PG及HbA1c均低于對照組病人,研究結(jié)果與田江宣等[16]報道一致。通常糖尿病腎病的病人多合并高血壓,而隨著腎臟損害的逐步加重,由腎臟引起的血壓再度升高,一般的降壓藥物治療也比較棘手。氯沙坦鉀作為ARB類藥物,可以有效擴張血管,但是由于糖尿病對腎血管的毒性損害,腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活,一方面對降壓不利,另一方面血管收縮,腎小球內(nèi)血流量減少,對血糖的有效代謝也有影響。而貝前列素鈉具有直接擴張血管的作用,同時還具有抗血小板聚集、改善血流的效果。本次研究發(fā)現(xiàn)，在聯(lián)合貝前列素鈉治療后,病人的血壓和血糖均得到更好的控制,與2種藥物聯(lián)合治療對腎臟血管有更好的舒張作用有關(guān),使由腎臟血管因素導(dǎo)致的血壓得到有效控制,而腎血流量的增加,又對血糖的代謝有更好的調(diào)節(jié)。

24 h尿蛋白量是反映腎臟濾過功能的重要指標,也是糖尿病腎病診斷不可缺少的關(guān)鍵性實驗室檢查指標。SCr也是腎功能的一項重要參考指標,是人體肌肉正常代謝的產(chǎn)物,主要由腎小球濾過排出體外,SCr升高,表明腎小球的濾過功能下降。BUN是蛋白質(zhì)分解代謝的最終產(chǎn)物,也是通過腎小球濾過排出體外,BUN升高,提示腎實質(zhì)性病變。BUA是核酸循環(huán)中嘌呤代謝的終末產(chǎn)物,全部從腎小球濾過,BUA升高,表明腎功能受損。本次研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后試驗組病人的24 h尿蛋白量、SCr、BUN及BUA水平均明顯低于對照組病人,部分研究結(jié)果與管斯斯等[17]報道一致,說明在聯(lián)合貝前列腺素鈉治療后,病人的腎功能改善明顯,腎小球的濾過功能得到進一步提升。我們考慮還是與貝前列素鈉的藥理作用相關(guān),通過直接擴張血管,有效抗血小板聚集,使腎動脈有效擴張,腎血流量增加,增強腎小球的濾過功能和腎小管的重吸收能力,恢復(fù)有毒代謝產(chǎn)物的排出能力。目前臨床上有關(guān)貝前列素鈉改善腎動脈的微觀機制研究正處于起始階段,其可能通過調(diào)控血管內(nèi)皮細胞舒張因子等作用擴張腎血管[18]。由于氯沙坦鉀含微量鉀元素,許多醫(yī)師考慮其可能會引起高血鉀及其并發(fā)癥等[19],但在本次研究期間無一例發(fā)生高血鉀、心律失常等并發(fā)癥,考慮聯(lián)合用藥的安全性仍然穩(wěn)定。

綜上所述,氯沙坦鉀聯(lián)合貝前列素鈉治療早期糖尿病腎病的臨床療效顯著,可以協(xié)助調(diào)整血壓和血糖指標,同時還可以有效改善腎功能,抑制腎功能進展惡化,對早期糖尿病腎病老年病人的預(yù)后較好。

[參考文獻]

[1] Azab MM, Abdel-Azeez HA, Zanaty MF, et al. Peroxisome proliferator activated receptor γ2 Pro12Ala gene polymorphism in type 2 diabetes and its relationship with diabetic nephropathy[J]. Clin Lab, 2014, 60(5):743-749.

[2] Zhao LS, Xu CY. Effect of prazosin on diabetic nephropathy patients with positive alpha 1-adrenergic receptor autoantibodies and refractory hypertension[J]. Exp Ther Med, 2015, 9(1):177-182.

[3] 黃偉軍, 馮炎鋒, 呂偉垣. 氯沙坦聯(lián)合硝苯地平對老年高血壓合并糖尿病患者血壓及尿微量蛋白的影響[J]. 中國老年學(xué)雜志, 2015, 9(2):510-511.

[4] 盧偉波, 李舒敏, 呂以培, 等. 貝前列腺素鈉對早期糖尿病腎病患者尿白蛋白排泄率血清胱抑素C及血管內(nèi)皮功能的影響[J]. 中國臨床新醫(yī)學(xué), 2014, 7(4):317-320.

[5] 中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會微血管并發(fā)癥學(xué)組. 糖尿病腎病防治專家共識(2014年版)[J]. 中華糖尿病雜志, 2014, 6(11):792-801.

[6] Wan TT, Li XF, Sun YM, et al. Role of the calpain on the development of diabetes mellitus and its chronic complications[J]. Biomed Pharmacother, 2015, 74:187-190.

[7] Hu ZJ, Ren LP, Wang C, et al. Associations between apolipoprotein CIII concentrations and microalbuminuria in type 2 diabetes[J]. Exp Ther Med, 2014, 8(3):951-956.

[8] 林永強, 趙潤英, 姜益, 等. 阿法骨化醇聯(lián)合氯沙坦鉀片治療早期糖尿病腎病療效分析[J]. 中國基層醫(yī)藥, 2017, 24(3):391-395.

[9] 滕雅娟, 譚志敏, 張燕, 等. 貝前列腺素鈉對老年2型糖尿病腎病患者腎功能、凝血因子以及炎癥因子的影響[J]. 臨床內(nèi)科雜志, 2016, 33(10):705-706.

[10] Lambers Heerspink HJ, Weldegiorgis M, Inker LA, et al. Estimated GFR decline as a surrogate end point for kidney failure: A post hoc analysis from the reduction of end points in non-insulin-dependent diabetes with the Angiotensin Ⅱ Antagonist Losartan (RENAAL) study and Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)[J]. Am J Kidney Dis, 2014, 63(2):244-250.

[11] 張晶晶, 王秀艷, 郝麗, 等. 骨化三醇聯(lián)合氯沙坦治療糖尿病腎病療效觀察及對脈搏波傳導(dǎo)速度和踝臂指數(shù)的影響[J]. 中國基層醫(yī)藥, 2015, 22(4):538-541.

[12] 周衛(wèi)華, 張玉娜, 劉桂紅. 貝前列素鈉對糖尿病腎病尿白蛋白/肌酐比值及血管內(nèi)皮功能的影響[J]. 疑難病雜志, 2013, 12(5):349-351.

[13] 張凌, 崔光淑, 黃金華, 等. 貝前列素鈉聯(lián)合纈沙坦治療早期糖尿病腎病的療效觀察[J]. 湖南師范大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版, 2017, 14(5):63-66.

[14] 譚淑英, 張偉杰, 梁春艷, 等. 貝前列素鈉片與替米沙坦聯(lián)合治療方案在早期糖尿病腎病治療中的應(yīng)用效果及安全性分析[J]. 國際老年醫(yī)學(xué)雜志, 2015, 32(4):166-169.

[15] 左志華, 張沖. 貝前列素鈉聯(lián)合氯沙坦鉀治療早期糖尿病腎病的療效分析[J].實用臨床醫(yī)藥雜志, 2014, 18(19):161-162.

[16] 田江宣, 陳日秋, 季曉珍, 等. 貝前列素鈉聯(lián)用氯沙坦鉀對糖尿病腎病早期患者的臨床研究[J]. 中國臨床藥理學(xué)雜志, 2016, 32(1):15-17.

[17] 管斯斯, 黃娟, 聶斌, 等. 貝前列素鈉聯(lián)合氯沙坦鉀治療早期老年糖尿病腎病24例[J]. 醫(yī)藥導(dǎo)報, 2014, 33(11):1450-1452.

[18] 黃娟, 黃云芳, 陳文莉. 貝前列素鈉對老年2型糖尿病腎病患者血漿血管內(nèi)皮生長因子及內(nèi)皮素-1的影響[J]. 中華內(nèi)分泌外科雜志, 2013, 7(6):463-465.

[19] 鄭坤. 氯沙坦鉀聯(lián)合黃芪注射液治療早期糖尿病腎病的臨床分析[J]. 重慶醫(yī)學(xué), 2013, 42(11):1231-1232.