白花丹止痛噴霧劑治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎臨床研究

蔡立民，譚志超，袁勝超，杜以寬，曾廣龍

1.東莞市人民醫(yī)院，廣東 東莞 523000；2.東莞市中醫(yī)院，廣東 東莞 523000

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎(KOA)的形成是在多種因素影響下經(jīng)過一系列復(fù)雜的慢性病理變化所致。Giannini EH等[1]闡述了其發(fā)病機(jī)制，大概在2種共同因素(生物學(xué)與生物力學(xué))作用下，降解與合成正常偶聯(lián)失衡狀態(tài)在軟骨下骨、軟骨細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)中所產(chǎn)生，久而久之則形成KOA。在目前的治療方法中，非甾體抗炎藥及關(guān)節(jié)腔封閉治療較為廣泛，但由于不良反應(yīng)較多，改善患者生活質(zhì)量相對(duì)困難。本研究所用白花丹止痛噴霧劑可有效抑制兔骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)展，改善膝關(guān)節(jié)軟骨組織病理形態(tài)，并能抑制炎性因子和抗氧化，起到治療作用[2]。為觀察白花丹止痛噴霧劑的治療效果，本研究納入100例KOA患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①參考《骨關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南》[3]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，Kellgren-Lawrence分級(jí)1～3級(jí)；②年齡40～70歲；③自愿參與本研究。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①孕婦或妊娠婦女；②對(duì)本研究所用藥物過敏者；③膝關(guān)節(jié)存在結(jié)核、腫瘤、風(fēng)濕以及骨折等疾??；④有心腦血管病、肝腎衰竭和精神病等嚴(yán)重原發(fā)性疾??；⑤依從性差；⑥已參與其他研究的患者。

1.3 一般資料 選取2014年1月—2017年6月東莞市中醫(yī)院骨傷科和康復(fù)科住院部及門診治療的100例KOA患者，根據(jù)隨機(jī)對(duì)照原則，嚴(yán)格按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，將患者分為治療組和對(duì)照組各50例。治療組男17例，女33例；年齡(61.9±6.1)歲；病程(7.6±1.6)年。對(duì)照組男19例，女31例；年齡(62.0±6.0)歲；病程(8.1±1.5)年。2組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

2 治療方法

2組均予以下基礎(chǔ)治療。①運(yùn)動(dòng)療法(股四頭肌功能鍛煉)：坐床邊伸直，抬高膝關(guān)節(jié)，維持5～10min為1組，每天3次，每次3組；②患膝理療：低頻脈沖電治療，每天1次，每次20min；③口服硫酸氨基葡萄糖片(新興同仁藥業(yè)有限公司，規(guī)格：每片0.314 g)，每天3次，每次1片。

2.1 對(duì)照組 雙氯芬酸二乙胺乳膠劑(北京諾華制藥有限公司)均勻涂于患膝疼痛部位，約8 cm×8 cm的區(qū)域，每次涂藥后固定患膝20min，每天3次。

2.2 治療組 采用白花丹止痛噴霧劑(東莞市中醫(yī)院院內(nèi)制劑)均勻噴涂于患膝疼痛部位，約8 cm×8 cm的區(qū)域，給藥后固定患膝20min后用酒精輕輕擦拭噴涂部位，每天1次，每次5噴(約 0.5mL)。

2組均治療2周，治療期間密切觀察局部皮膚用藥的刺激性、過敏反應(yīng)(皮疹、紅斑、水泡等)及其他不良反應(yīng)。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo) ①觀察患者膝關(guān)節(jié)疼痛的改善情況，采用視覺模擬評(píng)分法(VAS)評(píng)估。②依據(jù)Lequesne指數(shù)評(píng)價(jià)膝關(guān)節(jié)功能。由膝關(guān)節(jié)局部壓痛、休息痛、運(yùn)動(dòng)痛、腫脹程度、晨僵程度以及行走能力組成，除行走能力為0～8分外，其余均為0～3分，分值越小表示膝關(guān)節(jié)功能越好。③采用SF-36量表評(píng)價(jià)患者的生存質(zhì)量，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括生理機(jī)能(PF)、生理職能(RP)、軀體疼痛(BP)、總體健康(GH)、社會(huì)功能(SF)、精力(VT)、情感職能(RE)、心理健康(MH)8個(gè)維度。根據(jù)各個(gè)維度中的條目?jī)?nèi)容及權(quán)重大小計(jì)分，再統(tǒng)計(jì)轉(zhuǎn)換成百分制的標(biāo)準(zhǔn)分。計(jì)算方法：標(biāo)準(zhǔn)分=(實(shí)際得分－該維度的可能最低分)/(該維度的可能最高分－該維度的可能最低分)×100。評(píng)分越高表示生存質(zhì)量越好。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以(±s)表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，治療后組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[4]制定。臨床控制：疼痛等癥狀消失，關(guān)節(jié)活動(dòng)正常，Lequesne指數(shù)降低≥95%，X線顯示正常；顯效：疼痛等癥狀消失，關(guān)節(jié)活動(dòng)不受限，70%≤Lequesne指數(shù)降低＜95%，X線顯示明顯好轉(zhuǎn)；有效：疼痛等癥狀基本消除，關(guān)節(jié)活動(dòng)輕度受限，30%≤Lequesne指數(shù)降低＜70%，X線顯示有好轉(zhuǎn)；無效：疼痛等癥狀與關(guān)節(jié)活動(dòng)均無明顯改善，Lequesne指數(shù)降低＜30%，X線無改變。

4.2 2組臨床療效比較 見表1。治療組總有效率90.0%，對(duì)照組總有效率72.0%，2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表1 2組臨床療效比較 例(%)

4.3 2組治療前后VAS評(píng)分比較 見表2。治療前，2組VAS評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后，2組VAS評(píng)分均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；治療組VAS評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表2 2組治療前后VAS評(píng)分比較(±s) 分

表2 2組治療前后VAS評(píng)分比較(±s) 分

與同組治療前比較，①P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，②P＜0.05

組 別治療組對(duì)照組n 50 50治療前5.18±1.04 5.02±0.94治療后2.82± 1.10①②3.76± 1.19①

4.4 2組治療前后Lequesne指數(shù)比較 見表3。治療前，2組Lequesne指數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后，2組Lequesne指數(shù)均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；治療組Lequesne指數(shù)低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜ 0.05)。

4.5 2組治療前后SF-36評(píng)分比較 見表4。治療前，2組PF、RP、BP、GH、VT、SF、RE、MH評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后，2組8項(xiàng)維度評(píng)分均較治療前提升(P＜0.05)；治療組PF、RP、BP、GH、VT、SF、RE評(píng)分均較對(duì)照組上升更明顯(P＜0.05)；2組MH評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

4.6 安全性評(píng)價(jià) 所有患者治療前后的實(shí)驗(yàn)室檢查(血、尿常規(guī)及肝腎功能)、生命體征及體格檢查(除患膝外)均未出現(xiàn)異常變化；2組治療期間均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

表3 2組治療前后Lequesne指數(shù)比較(±s)

表3 2組治療前后Lequesne指數(shù)比較(±s)

與同組治療前比較，①P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，②P＜0.05

組 別治療組對(duì)照組n 50 50治療前17.06±1.39 17.28±1.80治療后5.58± 2.86①②7.48± 2.97①

表4 2組治療前后SF-36評(píng)分比較(±s) 分

表4 2組治療前后SF-36評(píng)分比較(±s) 分

與同組治療前比較，①P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，②P＜0.05

組 別治療組n 50對(duì)照組50時(shí) 間治療前治療后治療前治療后PF 31.32±9.71 67.34±11.42①②31.62±8.83 48.43±13.68①RP 34.48±26.21 76.54±22.82①②33.46±20.60 49.51±24.52①BP 42.52±23.01 77.18±17.23①②42.63±21.52 60.01±19.64①GH 30.51±10.04 70.78±12.81①②29.02±9.52 55.31±11.58①VT 45.14±9.43 79.83±7.62①②44.72±9.62 61.33±9.32①SF 27.62±15.76 55.77±17.32①②28.41±14.56 44.01±13.78①RE 24.02±21.31 75.31±22.14①②22.67±19.59 40.02±19.02①M(fèi)H 37.53±9.74 69.12±11.53①35.71±9.69 67.23±11.14①

5 討論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，KOA不僅是單一的軟骨病變，更是整個(gè)關(guān)節(jié)病理的改變，包括關(guān)節(jié)軟骨、軟骨下骨和滑膜的變化。西醫(yī)保守治療方面，大多選擇非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥以及其他輔助藥物，可能帶來胃腸道刺激、關(guān)節(jié)感染等不良反應(yīng)，患者的滿意度較低[5]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，KOA屬于骨痹、痿證范疇?！端貑枴け哉摗分赋觥帮L(fēng)寒濕三氣雜至，合為痹也”，風(fēng)寒濕乃膝痹發(fā)病之源。古人訴五勞所傷，久立則傷骨，久行則傷筋，每遇風(fēng)、寒、濕邪侵襲，痹阻經(jīng)脈氣血，甚至閉阻不通，不通則痛，出現(xiàn)腰尻痛、活動(dòng)不利，可伴有股、脛、足及膝痛?？v觀論述可知，膝痹以氣血不足、肝腎虧虛、筋骨失養(yǎng)為本，風(fēng)寒濕、瘀血為標(biāo)，虛實(shí)夾雜而發(fā)病。

本研究所用白花丹止痛噴霧劑中唯一有效成分是從干品白花丹根部利用乙醇提取，白花丹味苦，性辛溫，可祛風(fēng)止痛、散瘀消腫，廣泛用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)痛、跌打損傷等病證，常單方或復(fù)方應(yīng)用[6～7]。為充分提高白花丹藥效的穩(wěn)定性以及外用藥使用的便利性，本院將白花丹浸泡成酊劑后選用噴霧劑型外用，既能最大化強(qiáng)化藥效，又能方便操作，使藥物有效成分充分經(jīng)皮膚毛孔滲入痛處，逐步改善微循環(huán)以及修復(fù)損傷的軟骨，是一種透皮吸收速度快的優(yōu)良劑型。筆者前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，白花丹止痛噴霧劑能降低大鼠足炎癥組織中前列腺素E2(PGE2)的含量，具有良好的抗炎、鎮(zhèn)痛作用[8]。另外，在新西蘭兔膝關(guān)節(jié)炎模型上能有效降低血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)水平以及降低滑膜丙二醛(MDA)值和升高超氧化物歧化酶(SOD)值，起到較好的抗炎、抗氧化作用。結(jié)合Mankin's評(píng)分進(jìn)一步觀察兔膝關(guān)節(jié)病理切片發(fā)現(xiàn)白花丹止痛噴霧劑對(duì)軟骨結(jié)構(gòu)、軟骨細(xì)胞、甲苯胺藍(lán)染色、潮線的完整性等項(xiàng)目的改善均優(yōu)于扶他林組[2]。

本研究結(jié)果顯示，白花丹止痛噴霧劑的治療總有效率高達(dá)90.0%，明顯優(yōu)于雙氯芬酸二乙胺乳膠劑組的72.0%(P＜0.05)；2組VAS評(píng)分、Lequesne指數(shù)方面均明顯改善(P＜0.05)，治療組的改善情況優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)；2組患者的生存質(zhì)量均有所提升(P＜0.05)，治療組在改善PF、RP、BP、GH、VT、SF、RE方面更顯著(P＜0.05)。治療期間，2組均無不良事件發(fā)生?？v觀整個(gè)臨床研究結(jié)果，可知白花丹止痛噴霧劑治療KOA，可有效緩解患者的疼痛癥狀，改善膝關(guān)節(jié)功能，提高生存質(zhì)量，且安全性高，值得臨床推廣。

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