雷諾嗪與伊布利特聯(lián)合應(yīng)用對(duì)犬急性心房顫動(dòng)的治療作用

朱美飛 徐杰 葉先才 鄭繼鋒

心房顫動(dòng)是臨床上較為常見(jiàn)的心律失常之一，尤其是在老年人中，這一比例可以達(dá)到10%以上[1]。藥物治療仍然是轉(zhuǎn)復(fù)心房顫動(dòng)和維持竇性心律最常用的方法。伊布利特（Ibutilide）是美國(guó)食品及藥物管理局（FDA）1995年12月批準(zhǔn)，應(yīng)用于臨床的一種Ⅲ類抗心律失常藥物，其轉(zhuǎn)復(fù)新發(fā)生心房顫動(dòng)／心房撲動(dòng)的有效率為30%～70%[2]。雷諾嗪（Ranolazine）由 FDA2006 年批準(zhǔn)用于慢性心絞痛的治療，但同時(shí)雷諾嗪也是一種心臟多通道的離子阻斷劑,被認(rèn)為是一種新型的抗心律失常藥物。本文旨在探討伊布利特和雷諾嗪聯(lián)合應(yīng)用對(duì)犬心房顫動(dòng)的治療作用及心電生理影響。

1 材料和方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 成年健康雄性雜種犬24只（體重13～18kg）購(gòu)自浙江省醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，所有處理程序符合美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院頒布的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物照護(hù)和使用指南。24只犬中18只制作房顫模型成功。

1.2 麻醉方法 建立靜脈通道，5%戊巴比妥鈉（美國(guó)Sigma公司，規(guī)格：25g/瓶，批號(hào)：20141010）20mg/kg靜脈注射，繼以2.5mg/（kg·h）的劑量維持麻醉。使自主呼吸消失，氣管插管，接多功能呼吸機(jī)。氧流量4～6L/min，潮氣量 10ml/kg，呼吸壓力 0～15mmHg。

1.3 體表及腔內(nèi)心電圖標(biāo)測(cè) 使用特制針狀電極插入動(dòng)物四肢皮下。記錄標(biāo)準(zhǔn)體表肢體導(dǎo)聯(lián)心電圖。暴露股動(dòng)脈，置入血管鞘（6F，美國(guó)Cordis），連接壓力傳感器，觀察動(dòng)脈血壓變化。常規(guī)穿刺頸靜脈，置入6F擴(kuò)張管和靜脈鞘管，經(jīng)鞘導(dǎo)入四級(jí)標(biāo)測(cè)電極，尾線連接多導(dǎo)心電生理記錄儀（上海宏桐實(shí)業(yè)有限公司，TOP-2001D），在心內(nèi)電圖的指導(dǎo)下放置在右心房。穿刺股靜脈，作為藥物進(jìn)入通道。

1.4 迷走性心房顫動(dòng)模型的建立 本實(shí)驗(yàn)采用連續(xù)刺激雙側(cè)迷走神經(jīng)為基礎(chǔ)的心房顫動(dòng)模型[3]。經(jīng)頸部切開(kāi)并分離雙側(cè)迷走神經(jīng)干。于近頭部結(jié)扎，將針狀電極分別平行插入雙側(cè)迷走神經(jīng)近心端，電極另一端與心臟電生理診療儀相連。誘發(fā)心房顫動(dòng)∶先由心臟電生理診療儀DF-6A型心臟電生理程序刺激儀（蘇州市東方電子儀器廠制造）。發(fā)放脈寬0.1ms，電壓為5V，刺激頻率為5～7Hz，恒壓脈沖持續(xù)刺激雙側(cè)迷走神經(jīng)，1min后由多導(dǎo)心電生理記錄儀（上海宏桐實(shí)業(yè)有限公司，TOP-2001D）用頻率為10Hz，電流強(qiáng)度為4倍心房閾值的串方波同時(shí)刺激右房持續(xù)1～3s。心房顫動(dòng)誘發(fā)成功定義∶出現(xiàn)快速而不規(guī)則的房性節(jié)律，心房率＞500次/min，心房顫動(dòng)持續(xù)時(shí)間超過(guò)30min。

1.5 分組及用藥方法 將建模成功的18只犬，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組。心房顫動(dòng)停止后再次誘發(fā)心房顫動(dòng)持續(xù)5 min后靜脈注入藥物，伊布利特組靜脈推注富馬酸伊布利特（安徽豐原藥業(yè)股份有限公司規(guī)格∶1mg/10ml，批號(hào)：071205），劑量為0.1mg/kg，然后按照0.01mg/（kg·min）靜脈滴注維持。雷諾嗪+伊布利特組先靜脈推注負(fù)荷量鹽酸雷諾嗪（美國(guó)Sigma公司，規(guī)格∶1 mg/ml，批號(hào)：093M4708V），劑量為4mg/kg，伊布利特按前方案給藥。

1.6 觀測(cè)指標(biāo) （1）所有試驗(yàn)犬在基礎(chǔ)狀態(tài)（麻醉成功后血壓、心率穩(wěn)定20min）下測(cè)量血壓、心率，根據(jù)心電圖測(cè)量QT間期、QTc間期、Tp-e間期（體表心電圖上T波頂點(diǎn)至T波終點(diǎn)的時(shí)限）。按電生理檢查方案進(jìn)行程序刺激測(cè)定，測(cè)定心房有效不應(yīng)期（AERP）。AERP采用S1S1法，每 15個(gè)基礎(chǔ)刺激（S1）后給1 個(gè)期前刺激（S2），S2從舒張期自動(dòng)反掃，步長(zhǎng)為10ms，當(dāng)不能引起可傳播沖動(dòng)的刺激S1S2間期為AERP，S1S1周期采用400ms。心房顫動(dòng)終止后再次測(cè)量上述指標(biāo)。（2）用藥后觀察心房顫動(dòng)轉(zhuǎn)復(fù)成竇性心律情況，在開(kāi)始給藥后30min內(nèi)心房顫動(dòng)終止者為藥物有效。（3）觀察給藥后1h內(nèi)室性心律失常包括室性期前收縮的發(fā)生次數(shù)、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速（Tdp）的發(fā)生率。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS Statistics 22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料呈正態(tài)或近似正態(tài)分布的采用±s表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，兩組治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布計(jì)量資料采用中位數(shù)和四分位數(shù)間距描述，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組犬基礎(chǔ)狀態(tài)下各參數(shù)比較見(jiàn)表1。

表1 兩組犬基礎(chǔ)狀態(tài)下各參數(shù)比較

由表1可見(jiàn)，兩組動(dòng)物基礎(chǔ)狀態(tài)下各個(gè)參數(shù)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.2 兩組犬心房顫動(dòng)的轉(zhuǎn)復(fù)率、轉(zhuǎn)復(fù)時(shí)間、室性心律失常發(fā)生情況的比較見(jiàn)表2。

表2 兩組犬心房顫動(dòng)的轉(zhuǎn)復(fù)率、轉(zhuǎn)復(fù)時(shí)間、室性心律失常發(fā)生情況的比較

由表2可見(jiàn)，伊布利特組轉(zhuǎn)復(fù)77.8%，而雷諾嗪+伊布利特組轉(zhuǎn)復(fù)成功為88.9%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；轉(zhuǎn)復(fù)時(shí)間雷諾嗪+伊布利特組短于伊布利特組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；轉(zhuǎn)復(fù)過(guò)程中室性期前收縮的發(fā)生次數(shù)兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組均未觀察到Tdp的發(fā)生。

2.3 兩組電生理參數(shù)比較見(jiàn)表3。

由表3可見(jiàn)，靜脈推注藥物后兩組的QT間期、QTc間期、AERP均較基礎(chǔ)狀態(tài)明顯延長(zhǎng)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；伊布利特組Tp-e間期較基礎(chǔ)狀態(tài)明顯延長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但雷諾嗪+伊布利特組Tp-e間期無(wú)明顯變化。

3 討論

急性心房顫動(dòng)伴快速心室率時(shí)可引起血流動(dòng)力學(xué)變化，使血壓降低，冠狀動(dòng)脈灌注減少，并可導(dǎo)致患者一系列的不適癥狀。48 h內(nèi)的急性心房顫動(dòng)，通過(guò)使用抗心律失常藥物轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律還是目前最經(jīng)濟(jì)有效的方法。目前臨床上使用的藥物主要有胺碘酮和伊布利特。伊布利特作為一種Ⅲ類抗心律失常藥物，對(duì)快速終止心房撲動(dòng)、心房顫動(dòng)療效較好且起效快，優(yōu)于其他的抗心律失常藥[2]，但伊布利特的使用安全性值得商榷。伊布利特的并發(fā)癥發(fā)生率（包括單形性室性心動(dòng)過(guò)速、多形性室性心動(dòng)過(guò)速、房室傳導(dǎo)阻滯、低血壓等）可達(dá)約8%[4]。Perry等[5]收集1 720例接受伊布利特治療房性心律失常的病例，在接受伊布利特治療后，TdP總體發(fā)生率為3.9%。伊布利特的致心律失常作用嚴(yán)重影響了在臨床的使用安全性。

近來(lái)的研究表明，伊布利特的致心律失常作用可能與其晚鈉電流（late sodium current，INa-L）激活作用有關(guān)[6]。伊布利特對(duì)心室的晚鈉電流激活作用強(qiáng)于心房，且在中膜作用最強(qiáng)，致使心室APD不均一延長(zhǎng)，跨室壁復(fù)極離散（TDR）增大，導(dǎo)致室性心律失常特別是TdP的發(fā)生。雷諾嗪是一種新型的抗心絞痛藥物,但同時(shí)雷諾嗪也是一種心臟多通道的離子阻斷劑，特別是對(duì)晚鈉電流有明顯的阻斷作用。既往研究表明在犬離體心肌雷諾嗪100μmol/L濃度并不引起跨室壁復(fù)極離散度（TDR）增加，相反可逆轉(zhuǎn)由d-sotalol（阻滯Ikr）和ATX-Ⅱ（增加INa-L）所導(dǎo)致的QT間期延長(zhǎng)[7]。本研究將雷諾嗪與伊布利特聯(lián)用，顯示雷諾嗪和伊布利特合用可以減少室性心律失常的發(fā)生，從而提高伊布利特的臨床使用安全性。兩種藥物聯(lián)合使用后雖然QT，QTc較用藥前均有明顯的增加，但Tp-e間期未見(jiàn)明顯變化。Tp-e間期主要反映TDR。這可能是聯(lián)合應(yīng)用雷諾嗪后室性心律失常發(fā)生減少的內(nèi)在機(jī)制。除對(duì)晚鈉電流有抑制作用外，雷諾嗪還能選擇性的阻止心房細(xì)胞Ikr和Iks電流，對(duì)心房顫動(dòng)有一定的治療作用。國(guó)外有報(bào)道用雷諾嗪治療難治性心房顫動(dòng)，取得了較好的療效[8]。本研究顯示雷諾嗪聯(lián)合伊布利特對(duì)心房顫動(dòng)的轉(zhuǎn)復(fù)成功率較高，但和單用伊布利特組比較沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這可能和研究的樣本偏少有關(guān)，同時(shí)我們觀察到雷諾嗪聯(lián)合伊布利特組轉(zhuǎn)復(fù)時(shí)間明顯縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可以推測(cè)雷諾嗪和伊布利特聯(lián)合使用是有一定的協(xié)同效應(yīng)。在本研究中兩組藥物使用后AERP均明顯延長(zhǎng)，表明都是通過(guò)延長(zhǎng)心房有效不應(yīng)期的作用來(lái)終止心房顫動(dòng)。早在上世紀(jì)90年代Glatter等[9]就聯(lián)合應(yīng)用伊布利特和胺碘酮，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明伊布利特和胺碘酮聯(lián)合應(yīng)用是治療慢性心房顫動(dòng)或心房撲動(dòng)的一種有效方法，并且安全性較好。但目前，沒(méi)有關(guān)于雷諾嗪與伊布利特聯(lián)用治療急性心房顫動(dòng)的研究。通過(guò)研究，我們認(rèn)為雷諾嗪和伊布利特聯(lián)合使用是一種藥物轉(zhuǎn)復(fù)急性心房顫動(dòng)的安全有效的方法。

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