肥厚型心肌病心力衰竭呈擴張性心肌病改變與限制性心肌病改變患者的心臟結(jié)構(gòu)和功能特點對比分析

韋丙奇，王運紅，黃燕，周瓊，張宇輝，張健

肥厚型心肌?。℉CM）是一類較常見的遺傳性心臟病，其患病率約0.2%[1,2]，其基本病理改變是心肌細胞肥大和排列紊亂并導(dǎo)致心室壁肥厚，而其遺傳基礎(chǔ)是編碼肌小節(jié)蛋白的基因突變。其臨床表型多樣，一般根據(jù)是否存在左心室流出道狹窄區(qū)分為梗阻性和非梗阻性肥厚型心肌病。梗阻性肥厚型心肌病的臨床癥狀和預(yù)后主要受左心室流出道梗阻程度影響，而非梗阻性肥厚型心肌病的病情主要受各種臨床并發(fā)癥如心力衰竭、心律失常等影響。HCM患者心力衰竭的年發(fā)生率約1.6～7.4%[3]。HCM發(fā)展至重癥心力衰竭時可呈現(xiàn)兩種明顯不同的心臟形態(tài)改變——擴張性心肌病改變和限制性心肌病改變，前者以左心室擴大為主，后者左心室不大而雙側(cè)心房擴大。我們曾觀察并報道了呈限制性心肌病改變的HCM心力衰竭患者的臨床特點[4]。本文對這兩種不同心臟形態(tài)改變的HCM心力衰竭患者的心臟結(jié)構(gòu)和功能特點進行了詳細的觀察和對比分析，以探討HCM患者中的兩類不同心臟形態(tài)改變的形成機制。

1 資料與方法

研究對象：回顧性分析2010-01至2017-06期間在我院住院治療的HCM患者176例，入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18歲以上。（2）初診時的超聲心動圖改變符合2011年美國心臟協(xié)會（AHA）和2014年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）HCM診斷和治療指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1,2]：即最大左心室壁厚度≥15 mm，或有肥厚型心肌病家族史者最大左心室壁厚度≥13 mm。（3）本次入院時的心功能為紐約心臟協(xié)會（NYHA）心功能Ⅲ～Ⅳ級。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）主動脈瓣狹窄和高血壓等引起的心肌肥厚者；（2）梗阻性肥厚型心肌病患者，即靜息時左心室流出道壓差＞30 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）者；（3）合并下列疾病者：心肌梗死、原發(fā)性心臟瓣膜病變、急性心包炎、大量心包積液、縮窄性心包炎、可疑心肌淀粉樣變。

分組：依據(jù)入院時超聲心動圖所示心臟結(jié)構(gòu)特點將入選患者分為兩組：（1）呈 擴張性心肌病改變者112例為擴張組：患者的左心室擴大，即左心室舒張末內(nèi)徑（LVEDd）＞ 55 mm（男）或 50 mm（女）。（2）呈 限制性心肌病改變者64例為限制組：患者的左心室不大，即LVEDd≤55 mm（男）或50 mm（女），雙心房擴大，胸骨旁左心室長軸圖所測左心房前后徑＞35 mm，心尖四腔心切面右心房上下徑＞49 mm、右心房左右徑＞45 mm。

一般臨床資料的采集：患者的性別、年齡等人口學(xué)特征，入院時的癥狀和體征、HCM病程、心力衰竭病程、NYHA心功能分級、血漿N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）水平。

心臟結(jié)構(gòu)和功能的評價方法和指標(biāo)：超聲心動圖的測定指標(biāo)：所有患者均以入院時經(jīng)胸超聲心動圖檢查判斷其心臟結(jié)構(gòu)和功能特點，以胸骨旁左心室長軸圖所測左心房前后徑＞35 mm為左心房擴大，LVEDd＞55 mm（男）或50 mm（女）為左心室擴大，以右心室舒張末前后徑＞25 mm為右心室擴大，心尖四腔心切面右心房上下徑＞49 mm或左右徑＞45 mm為右心房擴大。記錄室間隔厚度、最大心室壁厚度、任何程度的二尖瓣關(guān)閉不全和三尖瓣關(guān)閉不全。Simpson法測量左心室射血分數(shù)（LVEF）。以最大心室壁厚度＜11 mm判定為心室壁變薄。

心臟磁共振成像（MRI）的觀察指標(biāo)：最大心室壁厚度。心室壁肥厚部位分為四種情況：單純室間隔肥厚、室間隔和部分左心室游離壁肥厚、左心室壁均勻肥厚、心尖部心肌肥厚。釓延遲強化心肌顯像的部位和范圍分為兩種情況：局限性強化，即強化局限于肥厚部位如室間隔或心尖部心??；彌漫性強化，即肥厚部位和非肥厚部位均有延遲強化。

統(tǒng)計學(xué)方法：采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較用t檢驗，計數(shù)資料用百分比（%）表示，兩組間比較用卡方檢驗。由于NT-proBNP值呈偏態(tài)分布，以中位數(shù)（P25，P75）表示，兩組間比較用Mann-Whitney檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者的一般臨床資料比較（表1）：擴張組和限制組在男性患者的比例（73.2% vs 51.6%）、年齡[（49±16）歲 vs （59±19）歲]的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者在HCM病程、心力衰竭病程、NYHA心功能分級、入院時的血壓、心率和血漿NT-proBNP水平無差異（P＞0.05）。

超聲心動圖所示心臟結(jié)構(gòu)和功能特點的比較（圖1、表2）：擴張組患者左心室均明顯擴大，可呈單純左心室擴大（圖1A）、左心室和左心房均擴大（圖1B）、全心擴大（圖1C）；限制組患者左心室不大，雙側(cè)心房均擴大（圖1D）。兩組患者的各項指標(biāo)的比較見表2，與限制組比較，擴張組的LVEDd較大[（66.9±12.6） mm vs （44.6±10.1） mm，P＜0.001]，最大室壁厚度較薄 [（13.1±3.1）mm vs（16.3±3.4）mm，P＜0.001]，最大室壁厚度變薄患者的比例較高 [26.8%（30/112） vs 6.3%（4/64），P=0.003]，LVEF較低[（29.7±10.1）% vs （53.0±18.2）%，P=0.006]，LVEF低于50%患者的比例較高[96.4%（108/112）vs 14.1%（9/64），P＜0.001]， 合 并 左、右心房擴大患者的比例[42.9%（48/112）vs 100%（64/64），P＜0.001]和合并三尖瓣關(guān)閉不全患者的比例 [55.4%（62/112）vs 71.9%（46/64），P=0.031]均較低。而合并左心房擴大、右心室擴大、二尖瓣關(guān)閉不全患者的比例等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 兩組患者一般臨床資料的比較（±s）

表1 兩組患者一般臨床資料的比較（±s）

注：HCM：肥厚型心肌病；NYHA：紐約心臟協(xié)會；NT-proBNP：N末端B型利鈉肽原。*：中位數(shù)（P25，P75）。1 mmHg=0．133 kPa

項目 擴張組(n=1 1 2) 限制組(n=6 4) P值年齡 (歲 ) 4 9±1 6 5 9±1 9 0．0 0 0男性 [例 (%)] 8 2(7 3．2) 3 3(5 1．6) 0．0 2 5 H C M 病程 (年 ) 1 5．5±1 2．2 1 3．6±1 0．1 0．8 0 7心力衰竭病程 (年 ) 5．9±2．3 7．5±5．5 0．3 0 6 N Y H A心功能分級[例(%)]Ⅲ級 5 6(5 0．0) 3 3(5 1．6) 0．4 4 5Ⅳ級 5 6(5 0．0) 3 1(4 8．4 ) 0．4 4 5入院時收縮壓 (m m H g) 1 0 6．5±2 0．3 1 1 0．2±2 2．6 0．0 6 1入院時舒張壓 (m m H g) 6 8．0±1 6．2 7 0．1±2 0．2 0．1 1 9入院時心率 (次 /m i n) 7 1．5±2 0．7 7 3．6±2 1．2 0．3 3 7血漿 N T-p r o B N P(p g/m l)* 4 8 9 3．7(2 1 8 2．3，6 2 1 7．6)4 8 1 6．2(2 5 6 1．2，6 4 6 7．3)0．6 2 3

心臟磁共振成像所示心室肥厚及釓延遲強化心肌顯像比較（圖2、表3）：擴張組患者左心室明顯擴大（圖2A），心室壁肥厚部位有3種類型：室間隔肥厚，室間隔和部分左心室游離壁肥厚，左心室壁均勻肥厚。釓延遲強化心肌顯像顯示室間隔和左心室游離壁廣泛強化影（圖2B），部分呈透壁性強化。而限制組左心室不大，雙側(cè)心房均擴大（圖2C），其心室壁肥厚部位不同于擴張組，無左心室壁均勻肥厚患者。釓延遲強化心肌顯像顯示室間隔或心尖部等心肌肥厚部位的局灶性強化影（圖2D），沒有廣泛的、透壁的強化影。

此外，擴張組單純室間隔肥厚患者的比例明顯 多 于 限 制 組 [78.7%（48/61）vs 9.4%（3/32），P＜0.001]，而室間隔和部分左心室游離壁肥厚患者的比例明顯少于限制組[16.4%（10/61） vs 81.2%（26/32），P＜0.001]。擴張組室間隔和左心室游離壁延遲強化患者的比例高于限制組[90.2%（55/61） vs 65.6%（21/32），P=0.013]，而局限于室間隔或心尖部延遲強化患者的比例則較限制組低[9.8%（6/61）vs 34.4%（11/32），P=0.026]，最大心室壁厚度也小于限制組[（15.8±3.1） mm vs （19.8±3.4） mm，P=0.001]。

圖1 擴張性心肌病改變與限制性心肌病改變的肥厚型心肌病患者的超聲心動圖（心尖四腔心切面）

表2 兩組患者超聲心動圖指標(biāo)的比較（±s）

表2 兩組患者超聲心動圖指標(biāo)的比較（±s）

注：LVEF:左心室射血分數(shù)

項目 擴張組 (n=112) 限制組 (n=64) P值左心室舒張末內(nèi)徑 (mm) 66．9±12．6 44．6±10．1 0．000左心房前后徑 (mm) 51．0±8．6 53．2±10．8 0．526最大室壁厚度 (mm) 13．1±3．1 16．3±3．9 0．000最大室壁厚度＜ 11 mm[例 (%)] 30 (26．8) 4 (6．3) 0．003 LVEF (%) 29．7±10．1 53．0±10．8 0．006 LVEF＜50% [例 (%)] 108 (96．4) 9 (14．1) 0．000二尖瓣關(guān)閉不全 [例 (%)] 88 (78．6) 46 (71．9) 0．652三尖瓣關(guān)閉不全 [例 (%)] 62 (55．4) 46 (71．9) 0．031左心房擴大 [例 (%)] 108 (96．4) 64 (100) 0．793左、右心房均擴大 [例 (%)] 48 (42．9) 64 (100) 0．000右心室擴大 [例 (%)] 36 (32．1) 19 (29．7) 0．872

表3 兩組患者的心臟磁共振成像所示心室肥厚及延遲強化情況的比較

圖2 兩組患者心臟磁共振成像對比（心尖四腔心切面）

3 討論

本文報告了非梗阻性HCM合并重癥心力衰竭患者中，呈 擴張性心肌病改變和 限制性心肌病改變患者的心腔大小、心室壁厚度、左心室收縮功能、瓣膜功能、心臟MRI所示心室壁的延遲強化顯像。呈擴張性心肌病改變患者左心室明顯擴大，多數(shù)患者同時左心房擴大，部分呈全心擴大，這些患者多伴左室收縮功能明顯降低（96.4%），也有少數(shù)患者左室收縮功能正常，78.6%患者伴二尖瓣關(guān)閉不全，55.3%患者伴三尖瓣關(guān)閉不全，而患者心室壁增厚的特點是多數(shù)為非對稱性室間隔增厚，一般局限于室間隔而較少累及左心室游離壁，少數(shù)患者左心室壁均勻增厚，平均最大室壁厚度較呈 限制性心肌病改變者明顯變薄，26.8%患者左心室壁厚度已小于11 mm，心臟MRI顯示患者的左心室壁常有彌漫性延遲強化，提示有彌漫性心肌纖維化；呈 限制性心肌病改變患者的左心室大小正常，雙側(cè)心房均明顯擴大，部分患者合并右心室擴大，其心功能改變的特點是小部分（約14%）患者左心室收縮功能降低，大部分（86%）患者的左心室收縮功能正常，多數(shù)患者伴有二尖瓣關(guān)閉不全或三尖瓣關(guān)閉不全（71.9%），其心室壁肥厚的特點是多數(shù)患者室間隔和相鄰的左心室游離壁均肥厚，或者心尖部心肌肥厚，單純室間隔肥厚者少見，平均最大室壁厚度較 擴張性心肌病改變者厚，這些患者的心臟MRI常顯示肥厚部位的心室壁內(nèi)局灶性延遲強化，提示其心肌纖維化程度較輕且局限。

心室壁肥厚是HCM的基本病理改變。從上述對比分析中發(fā)現(xiàn)，呈限制性心肌病改變的患者，心室壁肥厚的范圍較廣，而呈擴張性心肌病改變的患者，多數(shù)為局限于室間隔的心肌肥厚，左心室游離壁常變薄。心臟MRI顯示，呈擴張性心肌病改變患者的左心室壁和室間隔常有彌漫性心肌纖維化，心肌纖維化在 限制性心肌病改變患者常較少而局限。這一結(jié)果與Harris等[5]有關(guān)終末期HCM的研究結(jié)果一致。

本研究中，這兩種不同心臟形態(tài)結(jié)構(gòu)改變都發(fā)生在HCM合并重癥心力衰竭患者，多數(shù)患者為晚期心力衰竭，部分患者進行了心臟移植。根據(jù)1995年世界衛(wèi)生組織（WHO）和2006年AHA的心肌病分類中的定義[6,7]，HCM被定義為原發(fā)性的左心室壁增厚，一般不伴心室擴大和左心室射血分數(shù)降低；限制型心肌病被定義為心室舒張受限，而心室壁不厚、心室不大、心房擴大的一類心肌疾??； 擴張型心肌病被定義為左心室擴大伴LVEF降低。結(jié)合我們的報告和一些文獻報告[8,9]，該HCM的定義僅僅反映了HCM的早期改變，當(dāng)HCM晚期出現(xiàn)心力衰竭表現(xiàn)時，由于心室和心房重構(gòu)，其心臟形態(tài)出現(xiàn)了類似擴張型心肌病的改變或類似限制型心肌病的改變。從我們的研究結(jié)果看，心室壁肥厚部位和心肌纖維化程度不同可能是出現(xiàn)這兩種不同心臟形態(tài)改變的病理基礎(chǔ)，但其確切的遺傳機制和可能的影響因素尚不清楚，有待進一步研究。

[1]American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice, American Association for Thoracic Surgery, American Society of Echocardiography, et al. 2011 ACCF/AHA guideline for the diagnosis and treatment of hypertrophic cardiomyopathy. a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association task force on practice guidelines[J]. J Thorac Cardiovasc Surg, 2011, 142(6): e153-203. DOI:10. 1016/j. jtcvs. 2011. 10. 020.

[2]Elliott PM, Anastasakis A, Borger MA, et al. 2014 ESC Guidelines on diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy[J]. Euro Heart J, 2014, 35(39): 2733-2779. DOI: 10. 1093/eurheartj/ehu284.

[3]Maron MS, Rowin EJ, Olivotto I, et al. Contemporary natural history and management of nonobstructive hypertrophic cardiomyopathy[J].J Am Coll Cardiol, 2016, 67(12): 1399-1409. DOI: 10. 1016/j. jacc.2016. 01. 023.

[4]韋丙奇, 黃燕, 翟玫, 等. 32例肥厚型心肌病心力衰竭呈限制性心肌病改變患者的臨床特點分析[J]. 中國循環(huán)雜志, 2018, 33(1): 10-14. DOI: 10. 3969/j. issn. 1000-3614. 2018. 01. 012.

[5]Harris KM, Spirito P, Maron MS, et al. Prevalence, clinical profile, and significance of left ventricular remodeling in the end-stage phase of hypertrophic cardiomyopathy[J]. Circulation, 2006, 114(3): 216-225.DOI: 10. 1161/CIRCULATIONAHA. 105. 583500.

[6]Richardson P, McKenna W, Bristow M, et al. Report of the 1995 World Health Organization/International Society and Federation of Cardiology Task Force on the definition and classification of cardiomyopathies[J].Circulation, 1996, 93(5): 841-842.

[7]Barry JM, Jeffrey AT, Gaetano T, et al. Contemporary definitions and classification of the cardiomyopathies: an American Heart Association scientific statement from the council on Clinical Cardiology, Heart Failure and Transplantation Committee; Quality of Care and Outcomes Research and Functional Genomics and Translational Biology Interdisciplinary Working Groups and Council on Epidemiology and Prevention[J]. Circulation, 2006, 113(14): 1807-1816. DOI: 10. 1161/CIRCULATIONAHA. 106. 174287.

[8]Kubo T, Gimeno JR, Bahl A, et al. Prevalence, clinical significance,and genetic basis of hypertrophic cardiomyopathy with restrictive phenotype[J]. J Am Coll Cardiol, 2007, 49(25): 2419-2426. DOI: 10.1016/j. jacc. 2007. 02. 061.

[9]Daniele P, Alessandra F, Gabriele C, et al. Clinical spectrum,therapeutic options, and outcome of advanced heart failure in hypertrophic cardiomyopathy[J]. Circ Heart Fail, 2015, 8(6): 1014-1021. DOI: 10. 1161/CIRCHEARTFAILURE. 114. 001843.