米力農(nóng)與洋地黃治療慢性肺源性心臟病心力衰竭急性加重期患者的比較觀察

李翔，鄭文武，高毅濱

廣義的慢性肺源性心臟?。ǚ涡牟。┌l(fā)病原因和機制十分復(fù)雜，包括慢性支氣管炎、肺部疾病、胸廓畸形、肺血管病變、神經(jīng)肌肉疾病等，最終臨床表現(xiàn)為慢性呼吸衰竭、心力衰竭等，危及患者生命安全。本研究選擇狹義的慢性支氣管炎-阻塞性肺氣腫來源的肺心病這種慢性進(jìn)行性、病程長、反復(fù)急性發(fā)作的類型進(jìn)行磷酸二酯酶Ⅲ抑制藥米力農(nóng)對心力衰竭急性加重期的治療效果和住院病程干預(yù)觀察。而米力農(nóng)（二聯(lián)吡啶酮）是一種非洋地黃類正性肌力藥物，具有擴張血管、正性肌力等作用，既往多用于肺心病外的心臟病心力衰竭患者，肺心病急性心力衰竭加重期使用較少，尤其缺乏對肺心病急性心力衰竭加重期住院病程的干預(yù)研究和與洋地黃的比較觀察。

1 資料與方法

1.1 研究對象入組及排除標(biāo)準(zhǔn)[1]：選擇2015年12月～2017年3月于瀘州市人民醫(yī)院收治的90例患者，根據(jù)病史，結(jié)合臨床癥狀，經(jīng)實驗室和影像學(xué)檢查，確診為慢性支氣管炎來源的慢性肺源性心臟病并發(fā)急性心力衰竭；無肝腎功能不全，無相關(guān)藥物過敏史，知曉研究內(nèi)容，同意入組研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他心血管疾病病史及非慢性支氣管炎來源的肺心病，肝腎功能嚴(yán)重不全，精神疾病者，對所用藥物過敏者，不同意入組者。分組：隨機將慢性支氣管炎-阻塞性肺氣腫來源的肺心病慢性心力衰竭并發(fā)急性加重患者90例，分為觀察組和對照組，每組各45例；對照組中：男性28例，女性17例，年齡58～75（65.8±3.5）歲，心功能分級Ⅲ級20例、Ⅳ級25例，平均病程（12.8±4.2）年；觀察組：男性27例，女性18例，年齡59～75歲（66.1±3.6）歲，心功能分級Ⅲ級19例，Ⅳ級26例，平均病程（13.2±3.8）年。兩組患者基線資料有可比性（P＞0.05）。

1.2 方法兩組患者入院后，均給予常規(guī)廣譜抗菌藥物積極抗感染，解痙藥解除支氣管平滑肌痙攣，保持氣道通暢，持續(xù)低流量吸氧，糾正缺氧缺血狀態(tài)，并給予利尿劑，糾正水電解質(zhì)酸堿平衡紊亂，在此基礎(chǔ)上，對照組加用洋地黃制劑按照相關(guān)原則使用（西地蘭或者地高辛）、觀察組患者采用乳酸米力農(nóng)注射液（魯南貝特制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H10970051）治療，將10 mg米力農(nóng)+250 ml生理鹽水混合后靜脈滴注，在2～3 h內(nèi)滴注完成，1/d，10 d為一個療程，并根據(jù)病情變化，隨時調(diào)整用量。

1.3 評價指標(biāo)臨床療效：參考慢性肺源性心臟病急性發(fā)作臨床療效標(biāo)準(zhǔn)[2]，顯效：咳嗽、心悸、呼吸困難、水腫、紫紺、肺部啰音等表現(xiàn)基本消失或明顯改善，X線肺淤血征象消失，心功能改善2級以上；好轉(zhuǎn)：上述臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)，X線檢查，肺淤血征象好轉(zhuǎn)，心功能改善1級；無效：臨床癥狀、體征無明顯改善，心功能無明顯改善。顯效率+好轉(zhuǎn)率=臨床有效率?？傋≡禾鞌?shù)：觀察兩組住院天數(shù)的差異。心力衰竭內(nèi)分泌指標(biāo)：觀察兩組治療前、治療10 d后血漿N端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平改變的差異。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件包中進(jìn)行計量資料、計數(shù)資料處理，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間均數(shù)比較采用t檢驗，計數(shù)資料以例數(shù)及百分比表示，組間比較采用卡方檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較觀察組患者的治療總有效率91.11%明顯高于對照組的總有效率71.11%（P＜0.05）（表1）。

2.2 心力衰竭標(biāo)志物指標(biāo)比較兩組患者治療后NT-proBNP均明顯低于治療前[（233±58）ng/L vs. （1392±309）ng/L，P＜0.05]；對照組治療前后[（392±71）ng/L vs. （1356±279）ng/L，P＜0.05]，其中觀察組治療后明顯低于對照組[（233±58）ng/L vs. （392±71）ng/L，P＜0.05]，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（表2）。

表1 兩組患者的治療效果比較（n，%）

表2 兩組治療前后及組間NT-proBNP比較（±s）

表2 兩組治療前后及組間NT-proBNP比較（±s）

注：NT-proBNP：血漿N端腦鈉肽前體；與同組治療前比較，aP＜0.05；與對照組同時間段比較，bP＜0.05

組別 治療前（ng/L） 治療后（ng/L）觀察組（n=45） 1392±309 233±58ab對照組（n=45） 1356±279 392±71a

2.3 住院病程比較兩組患者住院病程比較，觀察組住院天數(shù)明顯短于對照組（11.48±1.41）d vs.（15.04±1.98）d，P＜0.01。

2.4不良反應(yīng)對照組出現(xiàn)1例血壓降低，1例頭痛，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.44%。觀察組患者出現(xiàn)1例心悸，1例血壓降低，1例心率加快，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.67%。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.47，P＞0.05）。

3 討論

慢性肺源性心臟病是因肺組織、肺動脈血管病變導(dǎo)致肺組織功能、結(jié)構(gòu)異常，肺血管阻力和肺動脈壓力上升，使右心擴張、肥大的一種心臟病[3]。臨床治療慢性肺源性心臟病的常規(guī)方法是抗感染、糾正水電解質(zhì)紊亂、糾正酸中毒、利尿、改善呼吸功能為主，但常規(guī)方法對肺心病急性心力衰竭療效不理想，因此，我們探索了在常規(guī)方法基礎(chǔ)上應(yīng)用米力農(nóng)的臨床效果。米力農(nóng)是一種磷酸二酯酶Ⅲ抑制藥物[4]，主要提高細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）水平，進(jìn)而促進(jìn)心肌細(xì)胞鈣內(nèi)流，從而增加心肌收縮力和心排血量，其作用較氨力農(nóng)強10～30倍，同時米力農(nóng)對血管平滑肌具有松弛作用，主要擴張周圍及肺部毛細(xì)血管，降低肺動脈壓力，舒張血管，降低心臟前后負(fù)荷，達(dá)到改善心功能的目的。另外更具有協(xié)同作用的是，米力農(nóng)可舒張支氣管，改善血管痙攣，糾正缺氧狀態(tài)，減少二氧化碳潴留，協(xié)同提高治療效果[5]?？梢娚鲜鰴C理與本研究的結(jié)果均提示米力農(nóng)不僅正性肌力良好，有強心、擴血管的功效且不增加心肌耗氧量，同時，米力農(nóng)使支氣管舒張而改善患者肺功能、松弛肺血管平滑肌降低肺動脈壓，使心臟前后負(fù)荷均降低，使心功能、肺功能雙重改善，且不影響體循環(huán)動脈血壓，這是選擇和推薦應(yīng)用于肺心病急性心力衰竭治療的主要理由。

本研究結(jié)果顯示，米力農(nóng)治療肺心病慢性心力衰竭急性加重期患者10 d療程的總有效率高達(dá)91.11%，較對照組的71.11%有效率顯著提高，說明慢性肺源性心臟病患者非常適合采用米力農(nóng)治療，可緩解相關(guān)臨床癥狀，促進(jìn)肺功能好轉(zhuǎn)及肺部淤血吸收，通過心肺功能“雙改善”提高治療效果，其中，不僅肺功能的改善優(yōu)于地高辛組，而且心功能改善程度及典型的心力衰竭指標(biāo)血漿NT-proBNP的下降均更明顯，再加上米力農(nóng)用藥過程中不良反應(yīng)少，安全性可靠性高，值得臨床推廣應(yīng)用。

目前國內(nèi)外研究米力農(nóng)治療肺心病的臨床療效報道較多，主要涉及了治療有效率及對改善二氧化碳分壓、氧分壓、肺動脈壓、心率、心臟射血分?jǐn)?shù)、心室內(nèi)徑等指標(biāo)的有效改善[1-9]，其中治療有效率的報道大多在90%～98%間[3,4,6-8]，與本研究結(jié)果相近，療效存在一定差異的主要原因可能是患者病程、心力衰竭分級組成、療程、合并癥等有一定差異之故，其中本研究的心力衰竭分級均為較重的3～4級心功能，有效率相對較低。本研究與前述報道不同的是觀察到合用米力農(nóng)的治療能夠減少慢性肺心病心力衰竭急性加重期的住院天數(shù)，推測其機理主要是米力農(nóng)既改善心功能，也改善肺功能，從而加快康復(fù)之故，這是慢病管理的重要指標(biāo)和療效的獨特體現(xiàn)，值得進(jìn)一步擴大樣本量研究。

近年來在心力衰竭診治研究方面的重要新進(jìn)展是心力衰竭的血清標(biāo)志物NT-proBNP的應(yīng)用。NT-proBNP是近年來對心功能不全診斷、治療和病情評估都十分重要的指標(biāo)。而NT-proBNP是體內(nèi)B型腦鈉肽（BNP）原裂解成BNP時的等摩爾產(chǎn)物，NT-proBNP比BNP半衰期更長、更穩(wěn)定，且受到試驗干擾的因素更少，能更準(zhǔn)確反映新合成的BNP水平，因而是較好的反映心臟功能的生化標(biāo)志物[1,4,5,7-9]。發(fā)現(xiàn)米力農(nóng)改善NT-proBNP的效果比洋地黃更佳，既與改善臨床癥狀更顯著的效果一致，也說明對心肌的保護(hù)、血液動力學(xué)的改善更有效。今后需要觀察這種效應(yīng)是否有益于長期預(yù)后的改善。

本研究結(jié)果表明米力農(nóng)治療慢性肺源性心臟病慢性心力衰竭急性加重期患者在緩解臨床癥狀、改善心肺功能、縮短住院病程、改善血漿NT-proBNP方面均優(yōu)于洋地黃，分析其主要原因應(yīng)該是作用機理差異所致，因為米力農(nóng)的優(yōu)勢就是心肺功能的雙重改善，而洋地黃只改善心功能、同時在缺氧性背景下療效可能下降而且容易產(chǎn)生洋地黃中毒，以此提示臨床在針對肺心病心力衰竭患者的治療時應(yīng)該首選米力農(nóng)而不是傳統(tǒng)的洋地黃制劑。

此外，近年來還比較了米力農(nóng)與前列腺素E1治療老年性肺心病心力衰竭有近似的良好療效[6]，米力農(nóng)與比索洛爾治療肺心病心力衰竭療效均明顯、但米力農(nóng)改善心功能及血氣指標(biāo)更加顯著[5]；另外，米力農(nóng)聯(lián)合參麥注射液、低分子肝素、華法林、丹參酮、丹參川穹嗪、地高辛等均取得了明顯治療效果[10-15]，這些研究新進(jìn)展拓寬了米力農(nóng)在肺心病患者的應(yīng)用范圍和方式，均值得臨床進(jìn)一步探討。

本研究發(fā)現(xiàn)米力農(nóng)的效果雖然較好，但仍然是初步的小樣本觀察，而且只是近期效果研究，還沒有與有創(chuàng)心功能測定相結(jié)合，也需要今后擴大樣本量繼續(xù)觀察；另外，米力農(nóng)治療雖然可縮短患者的住院天數(shù)，但長期預(yù)后影響未知。今后的方向需要探討米力農(nóng)在心力衰竭急性期治療后對心肌細(xì)胞代謝、心電活動的影響，及緩解期繼續(xù)口服治療是否具有改善心肌重構(gòu)和長期預(yù)后的作用，從而為改善肺心病的長期預(yù)后提供幫助。

[1]劉冀. 米力農(nóng)對老年慢性肺源性心臟病心力衰竭患者血漿H2S、BNP的影響[J]. 山東醫(yī)藥,2012,52(29):78-80.

[2]伏婷婷,馮華松,聶舟山,等. 米力農(nóng)治療慢性肺源性心臟病合并心力衰竭的臨床療效觀察[J]. 中國循證心血管醫(yī)學(xué)雜志,2013,5(2):175-6.

[3]林朱森,劉樹元,胡媛琴. 米力農(nóng)治療慢性肺源性心臟病臨床效果分析[J]. 中國醫(yī)學(xué)前沿雜志:電子版,2015,12(9):67-9.

[4]Jaiswal A,Nguyen VQ,Le Jemtel TH,et al. Novel role of phosphodiesterase inhibitors in the management of end-stage heart failure[J]. World J Cardiol, 2016,8(7):401-12.

[5]陳小剛. 比索洛爾與米力農(nóng)治療慢性肺源性心臟病的對比觀察[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥,2014,12(26):72-3, 76.

[6]徐培敬,湯懿. 前列腺素E1脂微球與米力農(nóng)在治療老年肺心病心力衰竭中對比研究[J]. 現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生,2004,20(22):2360-1.

[7]葛慷艷,徐海虹,蔣鴿. 米力農(nóng)治療慢性肺源性心臟病嚴(yán)重心力衰竭效果觀察[J]. 中國醫(yī)藥,2016,11(7):969-72.

[8]肖冰. 米力農(nóng)注射液應(yīng)用于老年慢性肺源性心臟病心力衰竭患者臨床治療中的價值探討[J]. 中國實用醫(yī)藥,2016,11(6):165-6.

[9]Hyldebrandt JA,Agger P,Siven EA,et al. Effects of milrinone and epinephrine or dopamine on biventricular function and hemodynamics in right heart failure after pulmonary regurgitation[J]. Am J Physiol Heart CircPhysiol,2015,309(5):H860-6.

[10]姚仕安. 參麥注射液聯(lián)用米力農(nóng)治療肺源性心臟病心力衰竭33例分析[J]. 華夏醫(yī)學(xué),2000,13(1):33-4.

[11]金權(quán),陸徐峰,胡志雄. 低分子肝素聯(lián)合米力農(nóng)對慢性肺源性心臟病急性加重期患者的療效分析[J]. 臨床內(nèi)科雜志,2012,29(2):126-8.

[12]劉正. 華法林聯(lián)合米力農(nóng)對慢性肺源性心臟病急性加重期患者的療效分析[J]. 醫(yī)學(xué)信息,2012,25(1):246.

[13]周井松,金詩榮,歐陽貴珍,等. 丹參酮ⅡA磺酸鈉聯(lián)合米力農(nóng)治療慢性肺心病心力衰竭的療效觀察[J]. 臨床合理用藥雜志,2013,6(23):50-1.

[14]楊顏,何滟. 米力農(nóng)聯(lián)合丹參川芎嗪注射液治療肺源性心臟病合并心力衰竭療效觀察[J]. 中西醫(yī)結(jié)合心血管病電子雜志,2014,2(7):119.

[15]楊曉明,楊志. 米力農(nóng)聯(lián)合地高辛治療慢性肺源性心臟病合并心力衰竭的有效性及安全性探究[J]. 心理醫(yī)生,2017,23(1):268-9.