冠心病患者中冠脈血管狹窄程度與睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)及嗜睡的相關(guān)性

王彥利，梁雨露，王智彬，羅進(jìn)光，王亮

越來(lái)越多證據(jù)顯示，睡眠呼吸暫停綜合征（SAS）和心血管疾病之間可能存在因果聯(lián)系[1]。研究顯示，發(fā)達(dá)國(guó)家。約有80%～90%患有SAS的患者很可能未被診斷[2]。在過(guò)去5～10年內(nèi)，SAS的診斷和治療可能已有所增加[3,4]，然而，中國(guó)對(duì)SAS重要性的認(rèn)識(shí)仍然匱乏。與國(guó)外研究相比，國(guó)內(nèi)的SAS檢測(cè)早在80年代就已經(jīng)開(kāi)始，SAS與心血管疾病間的研究更是處于起步階段，僅為一些小樣本的臨床病案研究[5,6]。另外，多導(dǎo)睡眠圖是（PSG）是眾所周知的診斷睡眠呼吸暫停和其它睡眠疾患的金標(biāo)準(zhǔn)。但需使用多導(dǎo)監(jiān)測(cè)多個(gè)生理指標(biāo)在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行整夜睡眠監(jiān)測(cè)，專業(yè)技術(shù)性強(qiáng)，且價(jià)格昂貴，耗時(shí)長(zhǎng)，難以進(jìn)行較大規(guī)模的流行病學(xué)調(diào)查。使用便攜式睡眠呼吸監(jiān)測(cè)儀攜帶方便，且患者可主動(dòng)參與，其臨床效果從安全性、有效性、穩(wěn)定性三個(gè)方面評(píng)價(jià)在前期的臨床試驗(yàn)中已得到證實(shí)，適用于大規(guī)模的臨床試驗(yàn)。

1 資料及方法

1.1 研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)：2015年10月～2016年10月于安陽(yáng)市人民醫(yī)院心內(nèi)科行冠狀動(dòng)脈造影明確診斷為冠心病患者120例，入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡≤75歲，NYHA心功能Ⅰ～Ⅱ級(jí)，有完整的認(rèn)知能力，能準(zhǔn)確配合填寫(xiě)問(wèn)卷調(diào)查表，受試者同意，自愿簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①由心臟瓣膜病、風(fēng)濕性心臟病、心肌病等引發(fā)的心力衰竭患者。②不能配合的精神病性患者。③自身免疫性疾病或惡性腫瘤患者。④慢性阻塞性肺?。–OPD）或有其它低氧血癥白天需要吸氧或接受呼吸機(jī)治療者。⑤長(zhǎng)期規(guī)律服用鎮(zhèn)靜安眠藥患者。

1.2 研究方法

1.2.1 病史及入院相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)入選患者在其入院時(shí)由責(zé)任醫(yī)師詳細(xì)詢問(wèn)病史，當(dāng)場(chǎng)完成問(wèn)卷調(diào)查并回收，測(cè)量生命體征，包括體溫、脈搏、心率和血壓等。于入院次晨，采集空腹靜脈血，編號(hào)并及時(shí)送檢，以進(jìn)行血脂、血糖等相關(guān)指標(biāo)的檢測(cè)。

1.2.3 睡眠監(jiān)測(cè)對(duì)所有符合納入條件，并簽署知情同意書(shū)的患者進(jìn)行睡眠、呼吸、鼻氣流、手指末端血氧飽和度等監(jiān)測(cè)，監(jiān)測(cè)工具為由河南華南醫(yī)電公司生產(chǎn)的GY6620便攜式睡眠呼吸監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，要求的監(jiān)測(cè)時(shí)間為每晚不低于6 h，每次采集完成后，次日對(duì)收集到的數(shù)據(jù)通過(guò)相應(yīng)軟件進(jìn)行分析，再進(jìn)行人工校正以進(jìn)行下一次的數(shù)據(jù)收集。在進(jìn)行睡眠監(jiān)測(cè)時(shí)，若口鼻氣流均停止長(zhǎng)達(dá)10 s以上，則表明存在睡眠呼吸暫停。而當(dāng)呼吸氣流降低超過(guò)正常氣流強(qiáng)度的50%及以上并伴有血氧飽和度下降的現(xiàn)象是則提示存在低通氣。AHI是指平均每小的呼吸暫停、低通氣次數(shù)。減氧指數(shù)（ODI）指平均每小時(shí)睡眠中血氧飽和度下降的次數(shù)。ODI3即血氧飽和度下降≥3%的次數(shù)，ODI4即血氧飽和度下降≥4%的次數(shù)。本研究中，對(duì)睡眠呼吸暫停的嚴(yán)重程度判斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)的是1999年美國(guó)睡眠醫(yī)學(xué)會(huì)確定的成年人標(biāo)準(zhǔn)，即正常AHI＜5 次/h，AHI在5～20 次/h為輕度，20～40 次/h為中度，≥40 次/h為重度。在該研究中，AHI＜5 次/h為對(duì)照組，5～20 次/h為輕度組，大于20 次/h為中重度組。根據(jù)AHI評(píng)分分為輕度組及中重度組。

1.2.4 冠狀動(dòng)脈造影的診斷標(biāo)準(zhǔn)本研究中，冠狀動(dòng)脈造影由心內(nèi)科經(jīng)驗(yàn)豐富的副主任及以上醫(yī)師進(jìn)行，并根據(jù)美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）（AG）指南，當(dāng)一支或以上的血管管腔狹窄程度在50%及以上時(shí)，即定義為冠心病。根據(jù)累及支數(shù)定義為單支雙支及多支病變。二次經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）是指半年內(nèi)兩次行冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)。

1.2.5 Gensini評(píng)分系統(tǒng)按照目前國(guó)際公認(rèn)且普遍采用的冠狀動(dòng)脈狹窄程度評(píng)分方法，本研究采用的是Gensini評(píng)分系統(tǒng)。對(duì)每支血管病變程度進(jìn)行定量評(píng)定，具體評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)為：狹窄≤25%時(shí)計(jì)1分，狹窄在26%～50%間計(jì)2分，51%～75%計(jì)4分，76%～90%計(jì)8分，91%～99%計(jì)16分，當(dāng)完出現(xiàn)全狹窄，即狹窄程度達(dá)100%時(shí)計(jì)32分。此外，根據(jù)不同節(jié)段冠狀動(dòng)脈的病變部位，其相應(yīng)系數(shù)也不同，具體為：左主干病變，得分×5；左前降支近段×2.5，中段得分×1.5，遠(yuǎn)段得分×l；第一對(duì)角支×l；第二對(duì)角支×0.5；左回旋支近段×2.5，遠(yuǎn)段和后降支均×1，后側(cè)支×0.5；右冠近、中遠(yuǎn)段和后降支均×l。如果1支血管存在多處狹窄，選擇該段血管最狹窄處進(jìn)行積分，管樣狹窄也以最狹窄處積分，各分支積分之和為最終積分。

1.2.6 Epworth嗜睡量表Epworth嗜睡量通過(guò)問(wèn)卷調(diào)查形式了解患者白天嗜睡情況，是一種國(guó)際認(rèn)證的評(píng)估方式[7]，該問(wèn)卷根據(jù)八種不同情景、四種嗜睡程度進(jìn)行計(jì)分，后者可分為不瞌睡、輕度瞌睡、中度瞌睡和重度瞌睡，得分分別為0，1，2，3分，各項(xiàng)相加即得到總分，Epworth總分≥11分提示有嗜睡傾向。否則無(wú)嗜睡傾向。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用率或百分比表是，組間差異比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示， 兩組差異比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)， 多組間差異比較用單因素方差分析，組間兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)，采用Pearson秩相關(guān)或Spearman等級(jí)相關(guān)分析進(jìn)行變量間的相關(guān)性，以相關(guān)系數(shù)r表示。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 根據(jù)睡眠呼吸暫停嚴(yán)重程度對(duì)入選患者進(jìn)行分組在120例確診的冠心病患者中，無(wú)睡眠呼吸暫停綜合征者（對(duì)照組）44例（36.7%），輕度組45例（37.5%），中重度組31例（25.8%）。對(duì)AHI等級(jí)采用單因素方差分析，我們可以看到各組在性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)意義。冠狀動(dòng)脈血管狹窄程度Gensini評(píng)分、嗜睡量表評(píng)分Epworth評(píng)分、氧減指數(shù)ODI3、ODI4在中重度中明顯高于輕度組及對(duì)照組（P＜0.01）（表1）。

2.2 嗜睡組與非嗜睡組基線資料比較根據(jù)Epworth國(guó)際評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，≥11分有嗜睡傾向，＜11分無(wú)嗜睡傾向，依據(jù)評(píng)分結(jié)果可分為嗜睡組和非嗜睡組。結(jié)合AHI分組情況，可以看到，在中重度組睡眠呼吸暫停組中，年齡、BMI及冠狀動(dòng)脈狹窄程度Gensini評(píng)分在嗜睡組明顯高于非嗜睡組（P均＜0.05）（表2）。

2.3 Gensini評(píng)分、AHI及Epworth的相關(guān)性分析從Gensini評(píng)分、AHI和Epworth評(píng)分散點(diǎn)圖矩陣中（圖1）可以看出， AHI、Gensini評(píng)分及Epworth評(píng)分以及兩兩相關(guān)，其中，AHI與Gensini評(píng)分相關(guān)系數(shù)為0.75（P＜0.05）、AHI與Epworth評(píng)分相關(guān)系數(shù)為0.46（P＜0.05）。

3 討論

睡眠呼吸暫停綜合征在臨床上常被漏診，其中重要原因就是其發(fā)病隱匿，病程較長(zhǎng)，白天的癥狀缺乏特異性，導(dǎo)致患者缺乏主動(dòng)的就醫(yī)的積極性，癥狀不典型患者更缺乏就醫(yī)意識(shí)[8]。其嚴(yán)重程度包括兩方面：白天嗜睡和夜間監(jiān)測(cè)的嚴(yán)重程度。臨床上通常采用AHI來(lái)反映OSA的嚴(yán)重程度，其定義為睡眠期間每小時(shí)呼吸暫停和低通氣的次數(shù)。而ODI則表明低氧的程度。越來(lái)越多的證據(jù)表明OSA與心血管疾病的相關(guān)性[1]，研究指出，在睡眠呼吸暫停綜合征患者中，冠狀動(dòng)脈鈣化程度和發(fā)生率是亞臨床冠心病一個(gè)標(biāo)志[9]。在Mehra等[10]的隊(duì)列研究中，睡眠呼吸暫停綜合征的患者冠心病發(fā)病率增加了1.2倍。

表1 根據(jù)睡眠呼吸暫停嚴(yán)重程度對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行分組

研究中發(fā)現(xiàn)在中重度OSAS組中Gensini評(píng)分明顯高于非中重度OSAS組，Gan等[11]發(fā)現(xiàn)經(jīng)PCI證實(shí)的冠心病中，輕度OSAS組的Gensini評(píng)分雖然高于對(duì)照組，但兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在中重度OSAS組中，其Gensini評(píng)分則與對(duì)照組相比，顯著較高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。此外，該研究還顯示，Gensini評(píng)分與AHI指數(shù)呈正相關(guān)，其相關(guān)系數(shù)為r=0.425，（P＜0.01）。Hayashi等[12]的研究也表明，Gensini評(píng)分與睡眠呼吸暫停程度呈相關(guān)性。

表2 根據(jù)嗜睡量表比較年齡、BMI、Gensini評(píng)分、AHI、ODI3、ODI4在各組的區(qū)別

在一項(xiàng)人口學(xué)調(diào)查中[7]，睡眠呼吸暫停綜合征伴有嗜睡癥狀在成年男性的發(fā)生率是3%～7%，在成年女性為2%～5%。與我們的研究一致，發(fā)現(xiàn)中重度睡眠呼吸暫停綜合征組中，嗜睡與非嗜睡的BMI有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在另外兩組中無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究同時(shí)認(rèn)為嗜睡與高血壓特別是夜間血壓增高有明顯關(guān)系。要注意區(qū)分睡眠呼吸暫停綜合征引起的嗜睡和單純性失眠，后者多為日間疲乏但主觀嗜睡不顯著，而前者疲乏和主觀嗜睡較為顯著。在睡眠呼吸暫停綜合征患者中，增加了睡眠呼吸紊亂和碎片式睡眠而減少了慢波睡眠，較單純性失眠，對(duì)心血管風(fēng)險(xiǎn)的貢獻(xiàn)率更大。因此，嗜睡量表在一定程度上代表了睡眠質(zhì)量[13]。在心血管健康研究中，白天嗜睡是唯一與房顫、心力衰竭、整體的心臟病致殘和致死率升高的睡眠紊亂相關(guān)因素。在一個(gè)主要有老年人組成研究對(duì)象的隊(duì)列研究中[14]，嗜睡和心臟病事件的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。在第一次國(guó)際健康與營(yíng)養(yǎng)調(diào)查中[15]，白天嗜睡是中風(fēng)發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

睡眠呼吸暫停綜合主要是通過(guò)影響神經(jīng)體液的機(jī)理來(lái)影響心血管事件[1,16]。睡眠呼吸暫停綜合征患者反復(fù)發(fā)生的呼吸暫停及低氧血癥、頻繁覺(jué)醒導(dǎo)致自主神經(jīng)張力發(fā)生變化。呼吸暫停早期，迷走神經(jīng)興奮，呼吸恢復(fù)高通氣，就是所謂的“潛水反射”，覺(jué)醒發(fā)生時(shí)由迷走神經(jīng)極度興奮瞬間轉(zhuǎn)為交感神經(jīng)興奮，結(jié)果是心率增加、心率變異性下降、周?chē)苁湛s、外周阻力增加、心臟需氧量急劇增加，而機(jī)體此時(shí)正處于低氧狀態(tài)；呼吸暫停發(fā)生后，通氣得以恢復(fù)正常，此時(shí)皮質(zhì)中樞被興奮，這將進(jìn)一步增加交感神經(jīng)的活性，與此同時(shí)，迷走神經(jīng)活性將會(huì)同步下降。在動(dòng)脈粥樣硬化的產(chǎn)生和動(dòng)脈血栓形成過(guò)程中，炎性介質(zhì)（如C反應(yīng)蛋白）和氧化應(yīng)激反應(yīng)發(fā)揮了較為重要的作用，這一點(diǎn)目前已被越來(lái)越多的證據(jù)證實(shí)[17,18]。另外，在SAS合并冠狀動(dòng)脈疾病的患者中，增加的氧化應(yīng)激狀態(tài)可能與細(xì)胞內(nèi)可溶性粘附因子增加有關(guān)，如細(xì)胞內(nèi)粘附因子1（ICAM-1），血管細(xì)胞粘附因子1（VCAM-1）等。睡眠呼吸暫停綜合征患者的單核細(xì)胞較正常人更易與血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附，在單核細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附的過(guò)程中，血管內(nèi)皮細(xì)胞受到損害，其內(nèi)皮活性發(fā)生了改變，主要是血管內(nèi)皮的發(fā)生炎性反應(yīng)，此時(shí)激活的白細(xì)胞起到較為重要的作用，從而促進(jìn)粥樣硬化的發(fā)生。

圖1 AHI、Gensini評(píng)分與Epoworth評(píng)分散點(diǎn)矩陣圖

本文的局限性在于樣本量不夠大，沒(méi)有把糖尿病及睡眠呼吸暫停綜合征的詳細(xì)分型即阻塞型、中樞型和混合型作為納入研究。綜上所述，睡眠呼吸暫停綜合征主要是通過(guò)神經(jīng)體液效果來(lái)影響心血管事件，可能成為冠心病又一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，在一定程度上和冠心病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。有專家建議對(duì)冠心病患者常規(guī)進(jìn)行睡眠呼吸監(jiān)測(cè)，在臨床工作中有可能對(duì)罹患睡眠呼吸疾病的患者進(jìn)行及早診斷，并采取進(jìn)一步的治療措施，實(shí)現(xiàn)冠心病的二級(jí)預(yù)防，由此極大減輕患者及其家屬的痛苦，并能減輕其經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，從而使大量醫(yī)療資源得到合理利用。

[1]Budhiraja R,Budhiraja P,Quan SF. Sleep-disordered breathing and cardiovascular disorders[J]. Respir Care,2010,55(10):1322-32.

[2]Young T,Evans L,Finn L,et al. Estimation of the clinically diagnosed proportion of sleep apnea syndrome in middle-aged men and women[J].Sleep,1997,20(9):705-6.

[3]Hiestand DM,Britz P,Goldman M,et al. Prevalence of symptoms and risk of sleep apnea inthe US population:Resultsfrom the national sleep foundation sleep in America 2005 poll[J]. Chest,2006,130(3):780-6.

[4]Flemons WW,Douglas NJ,Kuna ST,et al. Access to diagnosis and treatment of patientswith suspected sleep apnea[J]. American journal of respiratory and critical care,2004,169(6):668-72.

[5]林岫芳,陳劍,周智娟. 心血管疾病與睡眠呼吸暫停綜合征的相關(guān)研究[J]. 中華流行病學(xué)雜志,2004(08):15-7.

[6]龐耀斌,馬學(xué)清,趙月霞. 阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征與心血管疾病關(guān)系探討[J]. 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2005(23):2657- 8.

[7]Feng J,He QY,Zhang XL,et al. Epworth Sleepiness Scale may be an indicator for blood pressure profile and prevalence of coronary artery disease and cerebrovascular disease in patients with obstructive sleep apnea[J]. Sleep & breathing,2012,16(1):31-40.

[8]Young T,Palta M,Dempsey J,et al. The occurrence of sleepdisordered breathing among middle-aged adults[J]. N Engl J Med,1993,328(17):1230-5.

[9]Sorajja D,Gami AS,Somers VK,et al. Independent association between obstructive sleep apnea and subclinical coronary artery disease[J].Chest,2008,133(4):927-33.

[10]Mehra R,Stone KL,Blackwell T,et al. Prevalence and correlates of sleep-disordered breathing in older men:osteoporotic fractures in men sleep study[J]. J Am Geriatr Soc,2007,55(9):1356-64.

[11]Lu G,Xu ZW,Zhang YL,et al. Correlation among obstructive sleep apnea syndrome,coronary atherosclerosis and coronary heart disease[J].Chin Med J,2007,120(18):1632- 4.

[12]Hayashi M,Fujimoto K,Urushibata K,et al. Nocturnal oxygen desaturation correlates with the severity of coronary atherosclerosis in coronary artery disease[J]. Chest,2003,124(3):936-41.

[13]Loredo JS,Nelesen R,Ancoli-israel S,et al. Sleep quality and blood pressure dipping in normal adults[J]. Sleep,2004,27(6):1097-103.

[14]Elwood P,Hack M,Pickering J,et al. Sleep disturbance,stroke,and heart disease events:evidence from the Caerphilly cohort[J]. J Epidemiol Community Health,2006,60(1):69-73.

[15]Qureshi AI,Giles WH,Croft JB,et al. Habitual sleep patterns and risk for stroke and coronary heart disease:a 10-year follow-up from NHANES I[J]. Neurology,1997,48(4):904-11.

[16]Ryan S,Taylor CT,Mcnicholas WT. Systemic inflammation:a key factor in the pathogenesis of cardiovascular complications in obstructive sleep apnoea syndrome? [J]. Thorax,200 9,64(7):631-6.

[17]Ohga E,Nagase T,Tomita T,et al. Increased levels of circulating ICAM-1,VCAM-1,and L-selectin in obstructive sleep apnea syndrome[J]. J Appl Physiol,1999,87(1):10-4.

[18]El-solh AA,Mador MJ,Sikka P,et al. Adhesion molecules in patients with coronary artery disease and moderate-to-severe obstructive sleep apnea[J]. Chest,2002,121(5):1541-7.