心房顫動(dòng)Watchman左心耳封堵器植入術(shù)安全性及有效性事件單組率的Meta分析

沙合木·阿那爾拜，木胡牙提，楊玉春

心房顫動(dòng)（房顫）是最常見(jiàn)的心律失常之一，為卒中、心力衰竭、猝死等心血管系統(tǒng)相關(guān)疾病的主要原因。其中，卒中成為房顫最主要的危害。目前房顫抗栓最常用口服華法林。存在華法林禁忌者，還有阿司匹林，氯吡格雷，新型口服抗凝劑以及左心耳封堵治療。既往研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于非瓣膜性房顫而言，房顫患者血栓源自左心耳的占90%左右[1]，故左心耳解剖結(jié)果及功能的研究已成為多年來(lái)研究的熱點(diǎn)。左心耳是胚胎時(shí)期原始左心房的殘余，呈狹長(zhǎng)、彎曲的管狀形態(tài)，有一狹窄的尖頂部。Qamruddin等[2]研究表明，左心耳開(kāi)口增寬，排空不充分，導(dǎo)致血液淤積，進(jìn)而形成血栓。同時(shí)，因華法林使用需定期監(jiān)測(cè)凝血功能，新型抗凝藥物價(jià)格昂貴，依從性差的患者并發(fā)癥發(fā)生率高。近幾年，左心耳封堵術(shù)受到特別關(guān)注，現(xiàn)有的左心耳封堵器包括PLAATO、ACP和Watchman。其中，Watchman成為目前唯一獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)的左心耳封堵器。國(guó)內(nèi)外已有多項(xiàng)與Watchman封堵器相關(guān)的臨床研究，本研究通過(guò)Meta分析方法對(duì)心房顫動(dòng)患者Watchman封堵器的安全性及有效性進(jìn)行系統(tǒng)性評(píng)價(jià)，為后期臨床決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型：Watchman左心耳封堵術(shù)治療房顫有效性及安全性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及隊(duì)列研究；②研究對(duì)象≥10例，隨訪時(shí)間≥6個(gè)月；③每項(xiàng)研究至少包括Watchman封堵術(shù)的有效性及安全性相關(guān)的結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②與研究目的無(wú)關(guān)的外科手術(shù)及機(jī)制研究，動(dòng)物試驗(yàn)，病例報(bào)告，專家共識(shí)，會(huì)議論文及綜述；③研究數(shù)據(jù)不完整者。

1.2 文獻(xiàn)檢索及篩選計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrance Library、Clinical-trials.gov、CNKI和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間2000年1月～2017年1月。檢索關(guān)鍵詞：心房顫動(dòng)（atrial fibrillation）、Watchman裝置（Watchman）。英文檢索式為：(Watchman device [Abstract/Title]) AND atrial fibrillation[Abstract/Title]；中文檢索：心房顫動(dòng)和Watchman封堵器（裝置）。審閱文獻(xiàn)摘要及全文，結(jié)合文獻(xiàn)納入排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選。最終提取資料包括：①一般資料：文章題目，作者，文獻(xiàn)來(lái)源，發(fā)表日期；②研究特征：研究對(duì)象的一般資料、CHADS2及HAS-BLED評(píng)分，重要病史，干預(yù)措施、隨訪時(shí)間；③結(jié)局指標(biāo)：Watchman封堵器治療房顫的有效性及安全性相關(guān)事件，其中有效性相關(guān)事件包括隨訪期間新出現(xiàn)的卒中、血栓形成、短暫性腦缺血（TIA）發(fā)作、死亡等；安全性事件包括心包填塞、術(shù)中栓塞、封堵器遞送失敗、手術(shù)相關(guān)出血（穿刺點(diǎn)血腫形成等）、封堵器移位及術(shù)中猝死等。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量控制對(duì)納入的RCT研究參照改良的Jadad量表進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)：1～3分視為低質(zhì)量，4～7分視為高質(zhì)量。隊(duì)列研究根據(jù)NOS量表進(jìn)行評(píng)價(jià)：大于5分視為高質(zhì)量。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析采用R軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并繪制漏斗圖進(jìn)行發(fā)表性偏倚檢測(cè)。數(shù)據(jù)處理后進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)：P＞0.05，提示各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；P≤0.05，提示各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，首先分析異質(zhì)性來(lái)源，對(duì)排除臨床異質(zhì)性的各研究結(jié)果采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，否則僅進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果共計(jì)檢索到文獻(xiàn)87篇：PubMed 19 Cochrane library 23篇；clinicaltrials. gov 24篇；CNKI 8篇；Wan fang數(shù)據(jù)庫(kù)13篇。逐層篩選后最終納入6篇（2個(gè)RCT及4個(gè)cohort研究）。篩選過(guò)程見(jiàn)圖1。

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果RCT研究根據(jù)改良的Jadad量表進(jìn)行評(píng)價(jià)，隊(duì)列研究根據(jù)NOS量表進(jìn)行評(píng)價(jià)結(jié)果如下：5篇屬高質(zhì)量研究文獻(xiàn)[5-7]，1篇文獻(xiàn)質(zhì)量較低[3,4,8]。

2.3 所納入研究相關(guān)特征共有916例患者被納入分析，其中男性約占68%，832例Watchman封堵器植入成功。6項(xiàng)研究平均隨訪時(shí)間為31±16月，各項(xiàng)研究CHADS2評(píng)分如表1，均在封堵術(shù)后行抗凝治療，且INR需維持在2-3，隨訪期間若無(wú)卒中及裝置表面無(wú)血栓形成，則可停用華法林，繼續(xù)口服拜阿斯匹靈或氯吡格雷抗血小板治療（表1）。

圖1 納入研究篩選流程圖

表1 各項(xiàng)研究入組人群一般資料及臨床特征比較

2.4 Watchman封堵術(shù)安全性相關(guān)事件所納入的6項(xiàng)研究中Watchman封堵術(shù)手術(shù)過(guò)程中出現(xiàn)不同安全相關(guān)事件（表2），其中，28例患者出現(xiàn)心包填塞，11例出現(xiàn)術(shù)中栓塞，1例出現(xiàn)封堵器遞送失敗，3例出現(xiàn)手術(shù)相關(guān)出血（穿刺點(diǎn)血腫形成等），未發(fā)生封堵器移位及術(shù)中猝死。對(duì)該6項(xiàng)研究的Meta分析顯示各納入研究結(jié)果間總安全性事件發(fā)生率存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=73%，P＜0.01），選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)果顯示總安全性事件的發(fā)生率為4.42%（95%CI：1.30%～7.55%）（圖2），其中各納入研究結(jié)果間心包填塞發(fā)生率存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=75%，P＜0.01），選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析結(jié)果顯示W(wǎng)atchman封堵器植入術(shù)心包填塞發(fā)生率為2.65%（95%CI：0.11%～5.19%）（圖3）。術(shù)中栓塞及手術(shù)相關(guān)出血事件均不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2＜50%）。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析結(jié)果顯示術(shù)中栓塞發(fā)生率1.09%（95%CI：0.35%～1.82%）（圖4），手術(shù)相關(guān)出血發(fā)生率0.09%（95%CI：0～0.39%）（圖5）。

表2 Watchman封堵器術(shù)安全性相關(guān)事件

圖2 總安全性事件的Meta分析

圖3 心包填塞發(fā)生率的Meta分析

圖4 手術(shù)相關(guān)出血發(fā)生率的Meta分析

圖5 術(shù)中栓塞發(fā)生率的Meta分析

2.5 Watchman封堵術(shù)有效性事件成功植入Watchman封堵器的832例患者在平均31±16月隨訪中共50例出現(xiàn)有效性事件（表3），其中卒中共34例，裝置表面血栓形成14例，TIA共2例。Meta分析結(jié)果見(jiàn)表4?？傆行允录﨧eta分析結(jié)果顯示該6項(xiàng)研究的各納入研究結(jié)果間有效性事件發(fā)生率不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=49%，P＜0.08），選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析結(jié)果顯示總有效性事件的發(fā)生率為5.03%（95%CI：3.55%～6.52%）（圖6）。其中，各納入研究結(jié)果間卒中發(fā)生率存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=74%，P＜0.01），選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析結(jié)果顯示W(wǎng)atchman封堵器植入術(shù)后隨訪過(guò)程中卒中發(fā)生率為2.15%（95%CI：0～4.49%）（圖7）。裝置表面血栓形成及TIA均不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2＜50%）。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析結(jié)果顯示W(wǎng)atchman封堵器植入術(shù)后隨訪過(guò)程中裝置表面血栓形成發(fā)生率為0.90%（95%CI：0.26%～1.54%）（圖8），TIA發(fā)生率為0.01%（95%CI：0.00%～0.30%）（圖9）。

表3 Watchman封堵術(shù)安全性相關(guān)事件

表4 Meta分析結(jié)果匯總

圖6 總有效性事件的Meta分析

圖7 卒中發(fā)生率的Meta分析

2.6 發(fā)表偏倚評(píng)估本研究采用漏斗圖分析Watchman封堵器植入術(shù)手術(shù)安全性及有效性相關(guān)事件的發(fā)表偏倚情況。納入研究數(shù)共6個(gè)，對(duì)總安全性事件、總有效性事件、TIA、手術(shù)相關(guān)出血、術(shù)中栓塞、心包填塞及卒中進(jìn)行發(fā)表偏倚，結(jié)果提示：TIA及手術(shù)相關(guān)出血發(fā)生率結(jié)局指標(biāo)的漏斗圖對(duì)稱性較好，其結(jié)果受發(fā)表偏倚影響的可能性較小，其余指標(biāo)對(duì)稱性較差，結(jié)果見(jiàn)漏斗圖10～11。

3 討論

房顫血栓大部分源自左心耳，對(duì)于華法林不耐受或拒絕長(zhǎng)期口服華法林患者，可選擇左心耳封堵或切除手術(shù)，其中左心耳封堵術(shù)有創(chuàng)傷小、簡(jiǎn)便易行等優(yōu)點(diǎn)，但目前左心耳封堵術(shù)的安全性及有效性有待進(jìn)一步探討。本研究根據(jù)嚴(yán)格的納入排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入6個(gè)研究，共832例Watchman封堵器植入成功，未成功植入封堵器原因包括患者臨時(shí)拒絕手術(shù)、左心耳解剖結(jié)構(gòu)異常、穿刺區(qū)域疤痕、空氣栓塞、裝置遞送失敗以及已有左心耳血栓形成等。成功植入封堵器患者術(shù)后給予口服抗凝治療，并根據(jù)INR結(jié)果、有無(wú)血栓形成等調(diào)整抗凝藥物類型及劑量或停藥。平均隨訪時(shí)間為31±16個(gè)月。

圖8 裝置表面血栓形成發(fā)生率的Meta分析

圖9 TIA發(fā)生率的Meta分析

圖10 TIA發(fā)生率漏斗圖

圖11 手術(shù)相關(guān)出血發(fā)生率漏斗圖

3.1 異質(zhì)性分析本研究納入的各項(xiàng)研究對(duì)象均為房顫患者，但房顫類型、年齡、性別、地域等存在一定的差異，因此研究間存在臨床異質(zhì)性。Watchman封堵術(shù)安全性及有效性相關(guān)終點(diǎn)事件中，深入探討了常見(jiàn)手術(shù)安全性事件：術(shù)中栓塞、手術(shù)相關(guān)出血、心包填塞，手術(shù)有效性事件：卒中、裝置表面血栓形成及TIA發(fā)作。其中，心包填塞及卒中發(fā)生率Meta分析異質(zhì)性較大，可能存在以下幾個(gè)原因：①同時(shí)包含國(guó)內(nèi)外研究：種族、隨訪時(shí)間長(zhǎng)短及終點(diǎn)事件發(fā)生率存在差異，森林圖中可看出樣本量較大及隨訪時(shí)間較長(zhǎng)的研究終點(diǎn)事件發(fā)生率較高。②納入低質(zhì)量文獻(xiàn)：本研究納入的6項(xiàng)研究包括2個(gè)RCT及4個(gè)cohort研究，根據(jù)改良的Jadad量表進(jìn)行評(píng)價(jià)3篇屬高質(zhì)量研究文獻(xiàn)，3篇文獻(xiàn)質(zhì)量較低，同時(shí)小樣本研究及較短隨訪時(shí)間加大了研究結(jié)果的異質(zhì)性。

3.2 發(fā)表偏倚本研究最終納入的6項(xiàng)研究中對(duì)各項(xiàng)指標(biāo)漏斗圖進(jìn)行分析結(jié)果提示：TIA及手術(shù)相關(guān)出血發(fā)生率結(jié)局指標(biāo)的漏斗圖對(duì)稱性較好，其結(jié)果受發(fā)表偏倚影響的可能性較小，其余指標(biāo)對(duì)稱性較差，該結(jié)果考慮與納入研究數(shù)量少并且納入低質(zhì)量研究有關(guān)，可能存在有些研究未真實(shí)報(bào)道手術(shù)相關(guān)安全及有效事件發(fā)生率。

3.3 Watchman封堵術(shù)安全性及有效性事件臨床意義房顫最嚴(yán)重并發(fā)癥為心源性腦卒中是眾所周知的，根據(jù)美國(guó)截止2009年的統(tǒng)計(jì)，房顫所致卒中所占比例約占14.7%[9]。目前口服抗凝藥物預(yù)防血栓栓塞是基本，但患者依從性差、出血風(fēng)險(xiǎn)高、頻繁監(jiān)測(cè)凝血功能、新型抗凝藥物價(jià)格昂貴等問(wèn)題影響了藥物使用率。對(duì)此，指南已明確推薦房顫患者具有高血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)同時(shí)有長(zhǎng)期口服抗凝藥物禁忌的可采取左心耳封堵治療（Ⅱb類）。同時(shí)，有研究報(bào)道左心耳封堵并不影響整個(gè)心臟的輸出量和動(dòng)脈血壓[10]，且左心耳可能有內(nèi)分泌功能，若保留左心耳進(jìn)行封堵手術(shù)可能會(huì)減少液體潴留等并發(fā)癥[11]。

本研究結(jié)果顯示，Watchman封堵術(shù)總安全性事件發(fā)生率為4.42%，其中心包填塞發(fā)生率最高，達(dá)2.65%，手術(shù)相關(guān)出血（穿刺點(diǎn)血腫等）發(fā)生率較低為0.09%，術(shù)中栓塞發(fā)生率1.09%。森林圖顯示各項(xiàng)研究手術(shù)相關(guān)出血及術(shù)中栓塞發(fā)生率波動(dòng)范圍較小，而心包填塞發(fā)生率波動(dòng)范圍較大，可能與小樣本低質(zhì)量研究納入有關(guān)。提高術(shù)者手術(shù)水平、規(guī)范手術(shù)操作流程、評(píng)估患者術(shù)前術(shù)中情況、加強(qiáng)患者術(shù)中術(shù)后護(hù)理和及時(shí)給予適當(dāng)預(yù)防措施等可一定程度上避免這些安全事件的發(fā)生。

對(duì)于Watchman封堵術(shù)有效性的分析結(jié)果顯示總有效性事件發(fā)生率為5.03%。術(shù)后隨訪過(guò)程中卒中發(fā)生率最高，達(dá)2.15%，但森林圖顯示各項(xiàng)研究間卒中發(fā)生率差異較大，同樣考慮與低質(zhì)量研究納入有關(guān)。裝置表面血栓形成與TIA發(fā)作發(fā)生率較低，分別為0.90%及0.01%。本研究對(duì)Watchman封堵術(shù)術(shù)后隨訪期間卒中、裝置表面血栓形成與TIA發(fā)作發(fā)生率進(jìn)行單組率Meta分析，結(jié)合PROTECT-AF及PREVAIL研究結(jié)果，認(rèn)為Watchman左心耳封堵術(shù)是安全、有效的。PROTECT-AF研究[6]長(zhǎng)達(dá)3.8年的隨訪時(shí)間內(nèi)，Watchman封堵術(shù)組卒中發(fā)生率顯著低于華法林組，其中減少缺血性卒中發(fā)生率與華法林組相比無(wú)顯著優(yōu)勢(shì)，但出血性卒中及致殘率均明顯低于華法林組。同樣PREVAIL研究[7]結(jié)果顯示18個(gè)月隨訪時(shí)間內(nèi)卒中、系統(tǒng)性栓塞及心源性或不明原因死亡發(fā)生率與華法林組相比無(wú)顯著降低，但與PROTECTAF研究相比早期手術(shù)安全性事件發(fā)生率顯著降低，例如心包填塞行心包穿刺從2.9%下降至1.5%。總體來(lái)說(shuō)，針對(duì)有口服抗凝藥物禁忌癥的患者，可選擇行Watchman封堵術(shù)，可顯著降低出血性卒中的發(fā)生率，但仍有手術(shù)相關(guān)安全事件發(fā)生可能，因此術(shù)中及術(shù)后需密切注意患者的恢復(fù)情況并及時(shí)給予適當(dāng)預(yù)防措施及定期隨訪。

3.4 不足及展望目前有關(guān)Watchman封堵術(shù)相關(guān)的國(guó)內(nèi)外RCT研究較少，納入本研究的6項(xiàng)研究間存在臨床異質(zhì)性，個(gè)別研究樣本含量較少且隨訪時(shí)間短，同時(shí)國(guó)內(nèi)目前暫無(wú)Watchman封堵術(shù)相關(guān)的RCT研究，研究結(jié)果缺乏代表性。本研究為單組率Meta分析的一次嘗試，缺乏對(duì)照組會(huì)影響研究結(jié)果的準(zhǔn)確性及可靠性。因此，需臨床研究者開(kāi)展國(guó)內(nèi)相關(guān)的臨床研究以便更好地認(rèn)識(shí)及評(píng)價(jià)Watchman封堵術(shù)的安全性及有效性。

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