正常范圍內(nèi)低水平游離甲狀腺素與冠脈病變及頸動(dòng)脈硬化的關(guān)系

鞏 紅，鄭 陽(yáng)，徐 陽(yáng)，韓 拓，劉曉喚，范雅潔，馬維冬，賈 珊，姚智會(huì)，王聰霞

(西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院：1. 心血管內(nèi)科；2. 檢驗(yàn)科，陜西西安 710004)

甲狀腺激素在人體內(nèi)主要發(fā)揮調(diào)節(jié)新陳代謝和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的作用，其中主要是游離甲狀腺素(free thyroxin, FT4)發(fā)揮效應(yīng)。心血管系統(tǒng)是甲狀腺激素作用的重要靶點(diǎn)之一[1]，甲狀腺功能減退癥和亞臨床甲狀腺功能減退癥均與冠心病(coronary artery disease, CAD)有關(guān)[2]。而關(guān)于正常范圍內(nèi)的甲狀腺激素水平與CAD關(guān)系的研究甚少且存在爭(zhēng)議。有研究認(rèn)為，正常范圍內(nèi)的甲狀腺激素水平與糖尿病的患病率有關(guān)[3]，而糖尿病又是CAD的重要危險(xiǎn)因素，因此本研究排除糖尿病患者，通過(guò)回顧性研究分析非糖尿病患者正常范圍內(nèi)低水平FT4與冠脈病變及頸動(dòng)脈硬化的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象連續(xù)納入2017年3月-2018年3月在西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科行冠脈造影術(shù)(coronary angiography, CAG)的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：住院患者疑診為CAD并接受CAG，甲狀腺激素水平在正常范圍內(nèi)，心功能Ⅰ級(jí)或Ⅱ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①糖尿?。虎谛募」Ｋ?；③既往有甲狀腺疾病史；④近3個(gè)月服用影響甲狀腺激素水平的藥物；⑤嚴(yán)重肝腎功能異常；⑥惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、慢性感染性疾病。最終納入312人。根據(jù)CAG結(jié)果分為CAD組和non-CAD組；根據(jù)頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度(carotid intima-media thickness, CIMT)分為增厚組(IMT≥0.9 mm)和非增厚組(IMT<0.9 mm)。

1.2研究方法

1.2.1基本資料的收集及處理 收集年齡、性別、既往病史等信息。患者均于入院次日空腹采集外周血，甲狀腺激素[三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronin, FT3)、游離甲狀腺素(free thyroxine, FT4)、總T3(total triiodothyronin, TT3)、總T4(total thyroxin, TT4)]、促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)及相關(guān)生化指標(biāo)檢測(cè)于西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科進(jìn)行。CIMT檢測(cè)由超聲科醫(yī)師于患者住院期間完成。

1.2.2CAG檢查及冠脈病變程度的評(píng)估 所有患者均采用Judkins法經(jīng)橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈行CAG檢查，觀察冠脈病變情況。造影結(jié)果由2名心內(nèi)科資深醫(yī)師共同分析，冠脈管腔狹窄程度≥50%診斷為CAD。CAG結(jié)果采用Gensini積分法評(píng)估[4]，即冠脈狹窄程度≤25%為1分，26%～50%為2分，51%～75%為4分，76%～90%為8分，91%～99%為16分，100%為32分。病變系數(shù)：左主干為5，左前降支或回旋支近段為2.5，左前降支中段或回旋支中段為1.5，左前降支遠(yuǎn)段、左回旋支遠(yuǎn)段、右冠狀動(dòng)脈、第一對(duì)角支、鈍圓支為1.0，第二對(duì)角支為0.5。Gensini積分為各冠脈分支狹窄程度評(píng)分與相應(yīng)病變系數(shù)乘積之和。根據(jù)Gensini積分的三分位數(shù)將CAD組分為3個(gè)亞組：低分組(Gensini積分≤10)、中分組(1030)。

2 結(jié) 果

2.1CAD組與non-CAD組基本資料的比較CAD組年齡、男性比例、吸煙史比例、高血壓病史比例、空腹血糖及血肌酐水平均高于non-CAD組(P<0.05，表1)；而FT4、高密度脂蛋白水平則均低于non-CAD組(P<0.05，表1)；兩組間CAD家族史、CIMT增厚比例、FT3、TT3、TT4、TSH及其他生化指標(biāo)水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。

表1 CAD組與non-CAD組臨床基本資料的比較Tab.1 Comparison of general clinical data in CAD group and non-CAD group

2.2CAD亞組與non-CAD組FT4水平的比較CAD各亞組FT4水平均低于non-CAD組(P<0.05，表2)，且低分組、中分組、高分組FT4水平依次降低(P<0.05，圖1)。

表2 CAD不同亞組基本臨床資料的比較Tab.2 Comparison of general clinical data among different subgroups

圖1 CAD不同亞組FT4水平的比較Fig.1 Comparison of FT4 levels among different subgroups

2.3CAD組Gensini積分與各指標(biāo)的相關(guān)性分析將所有指標(biāo)與Gensini積分進(jìn)行Pearson或Spearman相關(guān)分析，性別和血肌酐均與Gensini積分呈顯著正相關(guān)(r值分別為0.208，0.205，P<0.05，表3)，F(xiàn)T4和高密度脂蛋白均與Gensini積分呈顯著負(fù)相關(guān)(r值分別為-0.306，-0.158，P<0.05，表3)。

表3 CAD組Gensini積分與各指標(biāo)的相關(guān)性分析Tab.3 Correlation of Gensini score with indexes in CAD group

為控制年齡、血脂等相關(guān)因素對(duì)冠脈病變的影響，以上述各項(xiàng)指標(biāo)為自變量，Gensini積分為因變量進(jìn)行多重逐步回歸分析，可見(jiàn)FT4水平與Gensini積分呈負(fù)相關(guān)(P<0.05，表4)。

表4 CAD組Gensini積分與各指標(biāo)的多重逐步回歸分析Tab.4 Multivariate regression analysis of Gensini score with studied data in CAD group

2.4CIMT增厚組與非增厚組甲狀腺激素水平的比較CIMT增厚組FT4、TT4水平均顯著低于非增厚組(P<0.05，表5)；兩組間FT3、TT3及TSH水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表5)。

表5 頸動(dòng)脈內(nèi)中膜增厚組與非增厚組甲狀腺激素水平的比較Tab.5 Comparison of thyroid hormone levels of patients in carotid intima-media thickened group and control group

3 討 論

甲狀腺激素作用于機(jī)體多個(gè)組織調(diào)節(jié)新陳代謝，甲狀腺功能亢進(jìn)癥或甲狀腺功能減退癥均對(duì)機(jī)體有不良影響，可引起血流動(dòng)力學(xué)改變、葡萄糖和脂質(zhì)代謝紊亂[5]。甲狀腺激素水平與CAD的關(guān)系已成為近年來(lái)研究的熱點(diǎn)，有研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺激素水平的異常會(huì)引起動(dòng)脈粥樣硬化[6]。即使在甲狀腺功能正常的人群中，甲狀腺激素水平也會(huì)影響血脂和血壓水平，改變胰島素的敏感性[7-8]。AUER等[9]研究表明正常范圍內(nèi)低水平FT3與CAD的發(fā)生及冠脈狹窄程度相關(guān)，高水平TSH與冠脈狹窄程度相關(guān)。JUNG等[10]研究表明正常范圍內(nèi)高水平FT4與CAD的發(fā)生及冠脈病變程度有關(guān)。PARK等[11]通過(guò)縱向研究FT4與冠脈鈣化積分進(jìn)展的關(guān)系，得出正常范圍內(nèi)低水平FT4與冠脈鈣化積分進(jìn)展有關(guān)的結(jié)論。本研究發(fā)現(xiàn)，CAD組FT4水平顯著低于non-CAD組(P<0.05)，說(shuō)明正常范圍內(nèi)低水平FT4與CAD有關(guān)；CAD組Gensini積分隨著FT4水平的降低而增加，控制了年齡、血脂等影響因素后，F(xiàn)T4水平與Gensini積分仍呈負(fù)相關(guān)，說(shuō)明正常范圍內(nèi)低水平FT4是冠脈病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有研究發(fā)現(xiàn)，正常范圍內(nèi)甲狀腺激素水平降低與CAG檢查診斷的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)，也可增加CIMT，加重頸動(dòng)脈斑塊負(fù)荷[12-13]。本研究發(fā)現(xiàn)CIMT增厚組FT4、TT4水平顯著低于非增厚組(P<0.05)，說(shuō)明正常范圍內(nèi)低水平FT4、TT4與頸動(dòng)脈硬化有關(guān)。

正常范圍內(nèi)低水平FT4引起冠脈病變和頸動(dòng)脈硬化的可能機(jī)制如下：首先，F(xiàn)T4水平降低后可影響新陳代謝，從而間接引起動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，包括引起血脂水平的改變。有研究發(fā)現(xiàn)極低密度脂蛋白顆粒大小與FT4水平負(fù)相關(guān)，引起炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮損傷，內(nèi)皮受損后內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的NO減少，抗氧化和抗炎作用減弱，這些變化在正常范圍內(nèi)低水平甲狀腺激素患者中均有發(fā)生，不過(guò)與甲狀腺功能減退癥患者相比，程度較輕[14-15]。通過(guò)補(bǔ)充甲狀腺激素可使損傷的內(nèi)皮功能得到改善[16]，而內(nèi)皮損傷和炎癥反應(yīng)又是引起動(dòng)脈粥樣硬化的重要環(huán)節(jié)[17]。其次，甲狀腺激素在血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cell, VSMC)中增加胞外-5'-核苷酸酶/ CD73的活性和表達(dá)，誘導(dǎo)VSMC的松弛，舒張血管，增加內(nèi)皮細(xì)胞NO和基質(zhì)Gla蛋白(可抑制血管鈣化)的產(chǎn)生，通過(guò)血管緊張素Ⅱ介導(dǎo)的信號(hào)通路抑制血管緊張素Ⅱ受體來(lái)抑制VSMC的增殖，從而抑制和改善血管重塑[18-19]。而甲狀腺激素水平降低會(huì)加重VSMC的收縮和增殖，可能會(huì)引起血管重塑，內(nèi)膜增厚，管腔狹窄。

綜上所述，正常范圍內(nèi)低水平FT4與冠脈病變及頸動(dòng)脈硬化有關(guān)，低水平FT4是冠脈病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。正常范圍內(nèi)低水平FT4對(duì)冠脈病變程度有一定的預(yù)測(cè)作用，也為臨床醫(yī)生增加了無(wú)創(chuàng)性手段對(duì)CAD患者的病情進(jìn)行評(píng)估。本研究屬于回顧性研究，由于各中心甲狀腺激素檢驗(yàn)儀器和參考范圍不同，且納入研究對(duì)象數(shù)量有限，今后仍需多中心、大樣本數(shù)據(jù)來(lái)探討兩者的關(guān)系。

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