冠心病合并亞臨床甲減患者冠狀動脈狹窄程度與內(nèi)皮功能損傷的相關(guān)性

權(quán)曉慧，王聰霞，張春艷，張 巖，郭 瑄，賈 珊，馬維冬，鄭 陽，鞏 紅，韓 拓，徐 陽,3

(1. 西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，陜西西安 710004；2. 西安市第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，陜西西安 710002；3. 西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院檢驗科，陜西西安 710004)

亞臨床甲狀腺功能減退(亞臨床甲減)，是以血液中促甲狀腺素(thyroid stimulating hormone, TSH)水平升高，而游離甲狀腺素(free thyroxine, FT4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(free thiiodothyronine, FT3)在正常范圍為特點的內(nèi)分泌代謝性疾病。亞臨床甲減的主要不良后果是發(fā)展為臨床甲減，并可能對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生不良影響[1]。近年來，國內(nèi)外已有部分亞臨床甲減與冠心病關(guān)系的研究，盡管結(jié)果報道不盡一致，但多數(shù)結(jié)果認為亞臨床甲減與冠心病存在一定的關(guān)系，亞臨床甲減可能引起血脂代謝異常、血壓升高、血同型半胱氨酸增加、凝血和纖溶功能異常，從而可能增加冠心病的發(fā)病率[2-6]。本文通過檢測患者血管內(nèi)皮功能，探討亞臨床甲減與冠心病之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1研究對象選擇2016年1月至2016年12月西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科住院患者203例，行冠狀動脈造影檢查，分為冠心病合并亞臨床甲減組(A組，n=71)初診亞臨床甲減未經(jīng)藥物干預(yù)，冠心病無亞臨床甲減組(B組，n=73)，冠脈造影正常組(對照組，n=59)。亞臨床甲減的診斷標準參考指南[7]，即TSH水平升高超過正常上限而FT3、FT4水平正常者。排除標準：①心肌橋、心肌病、心瓣膜病，心力衰竭等；②患有甲狀腺功能亢進和臨床甲狀腺功能減退癥，下丘腦或垂體疾病、糖尿病及其他內(nèi)分泌疾??；③惡性腫瘤、嚴重感染、肝腎功能不全及高脂血癥；④近3個月曾服用對甲功有影響的藥物(如胺碘酮等含碘藥物、干擾素、苯妥英鈉、多巴胺及激素等)。所有研究對象均自愿加入本研究并簽署知情同意書。

1.2一般臨床資料所有入選者常規(guī)記錄性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)、肝腎功、吸煙史、血壓，抽取空腹血測定TSH、FT4、FT3、空腹血糖(fasting blood glucose, FBG)、總膽固醇(total cholesterol, TC)、甘油三酯(triglyceride, TG)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein-c, HDL-c)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein-c, LDL-c)、一氧化氮(nitric oxide, NO，硝酸還原酶法)、超敏C反應(yīng)蛋白(high sensitivity C-reactive protein, hs-CRP，免疫透析比濁法)、內(nèi)皮素(endothelin, ET，酶聯(lián)免疫吸附法，上海喬羽生物科技有限公司)。于冠狀動脈造影前清晨空腹抽取外周靜脈血3 mL，3 000 r/min離心10 min，收集上清液，置于-80 ℃冰箱內(nèi)保存待測。

1.3Gensini評分方法冠狀動脈狹窄程度為25%、50%、75%、90%、99%或完全閉塞，得分分別為1、2、4、8、16分和32分；不同節(jié)段冠狀動脈乘以相應(yīng)系數(shù)：左主干病變5分；左前降支近段2.5分，中段1.5分，遠段1分；第一對角支1分；第二對角支0.5分；左回旋支近段2.5分，遠段和后降支均為1分，后側(cè)支0.5分；右冠近、中、遠段和后降支均計1分；最終積分為各分支積分之和。

2 結(jié) 果

2.1一般臨床資料比較3組間性別、吸煙史、高血壓病史、糖尿病史、BMI、HDL-c、FBG、FT4差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；A組年齡高于B組及對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；TC、TG、LDL-c、FT3、TSH、hs-CRP、ET和Gensini評分，A組高于B組及對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；A組和B組NO水平低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表1)。

2.2多因素Logistic回歸分析以冠心病合并亞臨床甲減作為反應(yīng)變量，性別、年齡、吸煙、高血壓、糖尿病、BMI、TC、TG、HDL-c、LDL-c、FBG、FT3、FT4、TSH、hs-CRP、NO、ET作為自變量，行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，年齡、TSH、ET、NO為冠心病合并亞臨床甲減的獨立危險因素(表2、表3)。

2.3Gensini評分與ET、NO相關(guān)性分析A組患者血中，ET水平與Gensini評分呈正相關(guān)(r=0.431，P<0.001，圖1)。NO水平與Gensini評分呈負相關(guān)(r=-0.383，P<0.001，圖2)。

表1 一般臨床資料的比較Tab.1 Comparison of clinical indexes in all the groups

表2 Logistic回歸變量賦值表Tab.2 Assignment of Logistic regression equation variables

3 討 論

TSH受體已被證明存在于平滑肌細胞上[8]，TIAN等[9]發(fā)現(xiàn)TSH可促進平滑肌細胞的增殖。本研究對203名患者行冠狀動脈造影術(shù)，發(fā)現(xiàn)冠心病合并亞臨床甲減組患者Gensini評分高于冠心病組及冠脈造影正常組，且多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示年齡、TSH、ET、NO為冠心病的獨立危險因素。國內(nèi)學(xué)者分析了1 000名行冠脈支架植入術(shù)患者，根據(jù)TSH檢測結(jié)果，將人群分為正常組、亞臨床甲減組和亞臨床甲亢組，將Gensini積分作為心血管事件的替代終點，結(jié)果顯示亞臨床甲減組心血管疾病嚴重程度較高患者的比例明顯高于甲狀腺功能正常組[10]。SILVA等[11-12]的研究也表明，TSH升高是冠心病的獨立危險因素，促進冠心病的進一步發(fā)展。這些研究證實亞臨床甲減與動脈粥樣硬化有密切關(guān)系。

表3 多因素Logistic回歸分析Tab.3 Multiple Logistic regression analysis of related risk factors

圖1 ET水平與Gensini評分相關(guān)性分析Fig.1 Analysis of correlation between ET level and Gensini score

圖2 NO水平與Gensini評分相關(guān)性分析Fig.2 Analysis of correlation between NO level and Gensini score

NO是反映血管內(nèi)皮功能的重要因子，主要是由內(nèi)皮細胞中一氧化氮合酶催化產(chǎn)生。本研究結(jié)果顯示，冠心病合并亞臨床甲減組和冠心病組患者NO水平低于對照組，冠心病合并亞臨床甲減組患者血中，NO水平仍然與Gensini評分呈負相關(guān)。TIAN等[13]使用TSH刺激血管內(nèi)皮細胞后，一氧化氮合酶的表達水平降低，說明TSH可誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞功能紊亂，促進動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。韋凌云等[14]研究發(fā)現(xiàn)亞臨床甲減患者NO水平降低，說明TSH升高可引起血管內(nèi)皮損傷，增加心血管發(fā)病風(fēng)險。RODONDI等[15]研究發(fā)現(xiàn)，當TSH<10.0 mIU/L時，血管內(nèi)皮功能即出現(xiàn)障礙，NO生物效應(yīng)降低，替代治療可以提高NO的生物利用率。這些研究均證實了亞臨床甲狀腺功能減退與動脈粥樣硬化有密切聯(lián)系，亞臨床甲減時，NO含量下降是血管內(nèi)皮損傷的重要因素。

ET是目前發(fā)現(xiàn)的最強的縮血管物質(zhì)，是調(diào)節(jié)心血管功能的重要因子。TIAN等[13]用TSH 刺激血管內(nèi)皮細胞，通過實時熒光PCR和Western blot分別檢測TSH治療后內(nèi)皮功能紊亂相關(guān)因子的表達，發(fā)現(xiàn)TSH可上調(diào)內(nèi)皮細胞中ET mRNA和蛋白的表達。GAO等[16]對亞臨床甲減大鼠研究發(fā)現(xiàn)，SCH大鼠TSH和ET水平高于正常組，NO水平低于正常組，予以左旋甲狀腺素替代治療后，TSH及ET水平降低，NO水平升高。本研究結(jié)果顯示，冠心病合并亞臨床甲減組患者ET水平高于冠心病組和對照組，冠心病合并亞臨床甲減組患者血中，ET水平仍然與Gensini評分呈正相關(guān)。這說明TSH可直接影響內(nèi)皮細胞相關(guān)因子的水平。

NO和ET是血管內(nèi)皮細胞分泌的調(diào)節(jié)血管舒縮功能的兩種重要因子。本研究發(fā)現(xiàn)，冠心病合并亞臨床甲減組患者ET水平升高，NO水平降低，說明亞臨床甲減患者存在血管內(nèi)皮功能紊亂，這可能是發(fā)生動脈粥樣硬化的原因之一，但對于替代治療對亞臨床甲減患者血管內(nèi)皮的影響，還有待于更深入的研究。

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