血小板/淋巴細胞比值和中性粒細胞/淋巴細胞比值對藥物洗脫支架內再狹窄的預測價值

鄭 陽，劉曉喚，馬維冬，賈 珊，范雅潔，姚智會，張春艷，張 巖，胡艷超，葛 淼，王聰霞

(1. 西安交通大學第二附屬醫(yī)院心血管內科，陜西西安 710004；2. 陜西師范大學旅游與環(huán)境學院健康地理研究所，陜西西安 710119)

自上世紀70年代起，經(jīng)皮冠脈介入治療(percutaneous coronary intervention, PCI)逐漸發(fā)展成為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)的重要治療方法。在經(jīng)歷了經(jīng)皮冠狀動脈腔內成形術(percutaneous transluminal coronary angioplasty, PTCA)和金屬裸支架(bare metal stent, BMS)時代，發(fā)展到如今的藥物洗脫支架(drug eluting stent, DES)及生物可吸收支架(bioresorbable scaffold, BRS)技術，支架內再狹窄(in-stent restenosis, ISR)的發(fā)生率雖已經(jīng)大幅下降，但仍是冠心病介入治療的重要挑戰(zhàn)[1]。炎癥反應在冠心病和ISR的發(fā)生中具有重要意義[2]。新型炎性指標血小板/淋巴細胞比值(platelet to lymphocyte ratio, PLR)和中性粒細胞/淋巴細胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio, NLR)與多種心血管疾病的嚴重程度及預后相關[3-4]，但對于藥物支架內再狹窄的預測價值尚不明確。本文旨在探討冠心病患者植入DES支架前和再次造影復查前PLR和NLR對于IRS的預測價值。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇2009年4月至2016年10月在西安交通大學第二附屬醫(yī)院成功植入DES并因隨訪或出現(xiàn)不適而接受冠狀動脈造影(coronary angiography, CAG)復查的冠心病患者123例(男101例，女22例)作為支架植入組(SI組)；另選同一時期造影結果正常的非冠心病患者45例(男31，女14)作為對照組(NC組)。冠心病的診斷標準遵循2000年ACC/AHA制定的冠心病診治指南，即CAG檢查至少1支血管或分支狹窄≥50%。排除標準：①急、慢性感染；②良、惡性腫瘤；③心力衰竭；④嚴重肝、腎功能不全；⑤碘過敏；⑥近期重大外傷、手術史，既往冠脈搭橋病史；⑦全身免疫性疾病及應用炎癥抑制藥物；⑧妊娠。

1.2標本采集與處理所有患者均在首次CAG檢查和/或支架植入術前，入院的次日清晨，采集空腹外周靜脈血后注入抗凝試管，經(jīng)離心后，分離血清，密封試管，送至西安交通大學第二附屬醫(yī)院檢驗科進行檢測。急性心肌梗死患者于入院時急診采集外周靜脈血。SI組于CAG復查前再次采血檢驗。

1.3DES植入術及CAG復查CAG檢查采用Judkins法經(jīng)橈動脈或股動脈穿刺，并至少由2名心內科醫(yī)師對造影結果進行分析和診斷。冠脈(主要包括左主干、前降支、回旋支、右冠脈)狹窄≥50%可診斷為冠心病，若狹窄>75%可考慮行DES植入治療。DES植入術前，負荷劑量應用阿司匹林及氯吡格雷(阿司匹林300 mg、氯吡格雷600 mg)，術后阿司匹林服用終生，氯吡格雷服用至少1年。術后通過臨床隨訪或患者出現(xiàn)不適而行造影復查時確定支架內再狹窄。支架內再狹窄定義為：支架近端和遠端5 mm內及支架內血管內徑再次狹窄程度≥50%[5]。兩次冠脈造影時間間隔平均為(588.2±443.8)d。按照CAG復查的結果將SI組分為再狹窄組(ISR組，34例)和非再狹窄組(NO-ISR組，89例)兩個亞組。

2 結 果

2.1兩組患者一般臨床資料的比較兩組間年齡、性別、冠心病家族史、糖尿病以及院內藥物治療使用β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑和血管緊張素受體拮抗劑間的比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05，表1)；與NC組相比，SI組高血壓病史、目前吸煙及院內治療使用血管緊張素轉化酶抑制劑和他汀類藥物的患者比率明顯升高(P<0.05，表1)。

表1 兩組患者一般臨床資料的比較Tab.1 Comparison of general clinical data between the two groups [n(%)]

2.2DES植入術前患者的血液學檢測結果與NC組比較，SI組的白細胞計數(shù)、單核細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、低密度脂蛋白、甘油三酯、總膽固醇、血清肌酐和NLR均明顯升高，而高密度脂蛋白水平則明顯下降，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表2)。

表2 DES植入術前患者的血液學檢測結果Tab.2 Hematologic data of the patients before DES implantation

2.3亞組間的血細胞計數(shù)、PLR和NLR的比較植入DES前，與NO-ISR組比較，ISR組的PLR和NLR水平均顯著升高(P<0.05，表3)，而淋巴細胞計數(shù)顯著降低(P<0.01，表3)；CAG復查前，與NO-ISR組比較，ISR組的中性粒細胞計數(shù)、PLR(PLR2)和NLR(PLR2)水平均顯著升高(P<0.05，表3)。

2.4PLR和NLR的ROC曲線特征繪制兩次造影前PLR和NLR預測ISR的ROC曲線。通過ROC分析，植入DES前和再次造影前外周血PLR和NLR對ISR均具有預測價值(P<0.05)。靈敏度與特異度之和最大時獲得最佳截斷值[6]。植入DES前，PLR預測ISR的AUC為0.650，最佳截斷值為107.20，靈敏度為64.7%，特異度為65.2%；NLR預測ISR的AUC為0.673，最佳截斷值為2.72，靈敏度為61.8%，特異度為70.8%。CAG復查前，PLR(PLR2)預測ISR的AUC為0.618，最佳截斷值為160.08，靈敏度為26.5%，特異度為97.8%；NLR(NLR2)預測ISR的AUC為0.684，最佳截斷值為2.08，靈敏度為73.5%，特異度為56.2%(表4、圖1)。

表3 亞組間的白細胞、PLR和NLR的比較Tab.3 Comparison of leukocytes, PLR and NLR between the subgroups

表4 植入DES前和CAG復查前的PLR、NLR對ISR的預測價值Tab.4 The predictive values of PLR and NLR before PCI and CAG reexamination for ISR

圖1 PLR和NLR預測ISR的ROC曲線Fig.1 Receiver operator characteristic curves of PLR and NLR for predicting ISR

2.5聯(lián)合PLR和NLR對ISR的預測價值植入DES前，取最佳截斷點時，PLR和NLR的續(xù)貫試驗靈敏度為52.9%，特異度為82.0%；平行試驗的靈敏度為73.5%，特異度為53.9%。CAG復查前，取最佳截斷點時，PLR和NLR的續(xù)貫試驗靈敏度為26.5%，特異度為97.8%；平行試驗的靈敏度為73.5%，特異度為56.2%。

3 討 論

隨著DES的應用，盡管ISR的發(fā)生率較前明顯下降，但支架術后仍有約12%的再狹窄發(fā)生率。因此，作為介入治療后影響患者遠期預后的主要因素，ISR至今仍是冠心病患者治療的重要挑戰(zhàn)。ISR的發(fā)生機制復雜，目前認為是血管損傷后愈合過程中內膜過度增生的結果，主要涉及血管內皮損傷、血栓形成、炎性反應、平滑肌細胞增殖和遷移、細胞外基質增生及血管重構等方面，其中炎癥反應被認為是ISR發(fā)生的關鍵環(huán)節(jié)[7]。SERRANO等[8]發(fā)現(xiàn)，代表粒細胞活化的血清學標志物CD18/CD11b、CD14及Mac-1于介入術后15 min在冠狀竇和外周血中顯著升高，證明了PCI可能觸發(fā)了炎癥細胞的活化。冠脈支架置入術后炎癥反應的持續(xù)存在導致了內膜的過度增殖，最終使管腔狹窄，甚至徹底閉塞。

PLR和NLR這兩種新型炎性指標與動脈粥樣硬化的進展密切相關。它們結合了不同卻互補的兩種免疫途徑，其中血小板和中性粒細胞水平的升高激活了非特異性炎癥，而淋巴細胞則代表了免疫調控系統(tǒng)[9]。BIAN等[10]研究發(fā)現(xiàn)，低淋巴細胞計數(shù)是冠心病的獨立危險因素；并且，PLR和NLR這兩種比值也不會受到不同生理狀態(tài)對于血細胞絕對值的影響，如脫水或運動狀況下。因此，它們可能對ISR具有很好的預測價值。本實驗結果表明，與NC組比較，SI組的炎性指標白細胞計數(shù)、單核細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)和NLR以及動脈粥樣硬化危險因素低密度脂蛋白、甘油三酯、總膽固醇和血清肌酐水平均明顯升高(P<0.05)，而具有保護性作用的高密度脂蛋白水平則明顯下降(P<0.05)[11]。在亞組分析中，與NO-ISR組相比，ISR組在植入DES前和CAG復查前的PLR和NLR均顯著升高(P<0.05)。通過ROC曲線的繪制，分析結果表明植入DES前和CAG復查前的PLR和NLR對ISR均有預測價值。植入DES前，當PLR取最佳截斷值107.20時，靈敏度為64.7%，特異度為65.2%；當NLR取最佳截斷值2.72時，靈敏度為61.8%，特異度為70.8%。CAG復查前，當PLR取最佳截斷值160.08時，靈敏度為26.5%，特異度為97.8%；當NLR取截斷值2.08 時，靈敏度為73.5%，特異度為56.2%。我們進一步分析了分別聯(lián)合檢測植入DES前和CAG復查前的PLR和NLR兩指標對ISR的預測價值。續(xù)貫實驗具有更高的特異度，平行試驗則具有更高的靈敏度。

炎癥指標PLR和NLR的測量相比于“金標準”CAG而言，具有相對無創(chuàng)、測定方便快捷、價格低廉等優(yōu)點。既往研究發(fā)現(xiàn)，PLR與冠脈疾病的嚴重程度相關，并且對于介入術后隨訪過程中的心血管事件的發(fā)生具有一定的預測價值[12]。宋雅信等[13]研究發(fā)現(xiàn)，NLR與急性冠脈綜合征冠脈的病情嚴重程度和冠脈狹窄程度相關。但是，目前關于冠脈支架內再狹窄方面的研究較少。本研究首次發(fā)現(xiàn)了PLR和NLR這兩種炎癥指標在DES植入術前和CAG復查前，對ISR均具有較好的預測價值，為臨床醫(yī)師預測支架術后患者ISR的發(fā)生提供了新的無創(chuàng)性手段，具有較好的應用價值。

綜上所述，植入DES前和CAG復查前外周血PLR和NLR對ISR均具有一定的預測價值。雖然本研究樣本數(shù)量有限，尚需要更大的樣本量來支持本研究的結果，但PLR和NLR與藥物支架內再狹窄的密切關系，很好地補充了PLR和NLR在心血管疾病中的臨床意義。這兩種新型炎性指標對藥物支架內再狹窄的預測價值為臨床醫(yī)師預判患者支架內再狹窄的發(fā)生幾率提供了新的依據(jù)，為評估冠心病患者支架植入術后的預后和識別高危患者等提供了新的無創(chuàng)性的評估手段。

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