1例腦梗死靜脈溶栓病例的思考

盧桃利，張蓓

1 病例資料

患者男性，60歲，因“左側(cè)肢體無(wú)力3個(gè)多小時(shí)”入院。3 h前（上午9：00）無(wú)明顯誘因突發(fā)左側(cè)肢體無(wú)力，左上肢不能抬起，不能站立，言語(yǔ)不清，癥狀持續(xù)10余分鐘后部分緩解能勉強(qiáng)站立。1個(gè)多小時(shí)前，患者左側(cè)肢體無(wú)力、言語(yǔ)不清癥狀再次加重，急診120送入我院。

既往史：患有甲型病毒性肝炎病史，無(wú)高血壓、糖尿病、心臟病、慢性阻塞性肺疾病、腫瘤等慢性病史，無(wú)結(jié)核等傳染病史。無(wú)藥物及食物過(guò)敏史。吸煙30年，目前1包/天；飲酒30年，目前每天白酒150 ml。父親因腦出血過(guò)世，母親現(xiàn)患有糖尿病。

入院查體：右上肢血壓152/98 mmHg，左上肢血壓146/84 mmHg，雙肺呼吸音清，未聞及干、濕性啰音，心率84次/分，律齊，各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音，腹軟，無(wú)壓痛及反跳痛，肝、脾肋下未觸及腫大。神經(jīng)科查體：神志清楚，精神可，吐詞不清，雙眼居中，雙側(cè)眼球各向活動(dòng)正常，雙側(cè)瞳孔等大等圓約0.3 cm，光反射靈敏，伸舌左偏，口角右歪，左側(cè)肢體肌力1級(jí)，右側(cè)肢體肌力5級(jí)，肌張力正常，雙側(cè)腱反射（++），左側(cè)偏身痛覺(jué)減退，左側(cè)病理征（+）。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分11分。

入院45 min之內(nèi)急查相關(guān)項(xiàng)目。頭部計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）提示右側(cè)基底節(jié)、額葉可疑腔隙性梗死灶（圖1）。心電圖提示竇性心律。急查血常規(guī)、腎功能、血電解質(zhì)、凝血功能、血糖未見(jiàn)異常。

診斷：

右側(cè)腦梗死

診療經(jīng)過(guò)：經(jīng)知情同意后啟動(dòng)靜脈溶栓，溶栓開(kāi)始28 min癥狀緩解，NIHSS評(píng)分4分，溶栓后30～100 min期間反復(fù)3次言語(yǔ)不清及左側(cè)肢體無(wú)力，NIHSS評(píng)分波動(dòng)在4～11分。行急診頭顱及頸部CT血管成像（CT angiography，CTA）檢查，提示右側(cè)大腦中動(dòng)脈M1段中重度狹窄（圖2），行CTA時(shí)再發(fā)作2次左側(cè)肢體無(wú)力伴言語(yǔ)不清。溶栓后8 h，因患者反復(fù)多次發(fā)作左側(cè)肢體無(wú)力（5次），每次持續(xù)10～30 min，給予阿司匹林100 mg+氯吡格雷75 mg（首次300 mg）聯(lián)合抗血小板治療，并給予阿托伐他汀40 mg強(qiáng)化降脂，給予依達(dá)拉奉30 mg 2次/日清除氧自由基?；颊叻幒笥职l(fā)作1次，之后未再出現(xiàn)肢體無(wú)力發(fā)作。24 h后復(fù)查頭顱CT未見(jiàn)出血（圖3）。溶栓48 h完善頭顱磁共振彌散加權(quán)成像（diffusion weighted image，DWI）檢查，結(jié)果可見(jiàn)在右側(cè)基底節(jié)區(qū)斑片狀急性期腦梗死灶（圖4）。溶栓72 h行頭顱數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）檢查，提示右側(cè)大腦中動(dòng)脈輕度狹窄（圖5）。住院期間未再發(fā)作。

隨訪(fǎng)：出院隨訪(fǎng)3個(gè)月患者未訴不適。

圖1 急診頭顱計(jì)算機(jī)斷層掃描影像

圖2 入院頭顱計(jì)算機(jī)斷層掃描血管成像檢查

圖3 溶栓后24 h復(fù)查頭顱計(jì)算機(jī)斷層掃描未見(jiàn)出血

圖4 頭顱磁共振彌散加權(quán)成像

圖5 溶栓后72 h行腦數(shù)字減影血管造影的正側(cè)位影像

2 討論

目前對(duì)于急性腦梗死發(fā)病在溶栓時(shí)間窗，首選重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）靜脈溶栓[1]。溶栓及溶栓后部分患者癥狀加重或者效果不明顯，可能原因?yàn)槌鲅⒀茉匍]塞以及其他少見(jiàn)原因。研究報(bào)道rt-PA治療后的血管再通率為46%，再通患者中仍有14%～34%發(fā)生血管再閉塞[2-4]，而溶栓后出血的發(fā)生率為2.4%[5]，其中致死性出血的發(fā)生率為0.28%[6]。相比溶栓后出血，血管再閉塞是溶栓后患者病情加重及預(yù)后不良的重要原因。因此探討靜脈溶栓后血管再閉塞機(jī)制尤為重要。

關(guān)于靜脈溶栓后血管再閉塞的可能機(jī)制如下：①原位斑塊的再形成[7]。溶栓后殘余栓子是血栓再次形成的重要原因，血管再通過(guò)程中血流動(dòng)力學(xué)改變，血液從層流變?yōu)闇u流可能導(dǎo)致栓子的再次形成與聚集。②栓子崩解學(xué)說(shuō)。rt-PA溶栓過(guò)程中癥狀加重可能與栓子崩解所致微循環(huán)障礙有關(guān)[8]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道栓子崩解最常發(fā)生在大動(dòng)脈粥樣硬化所致的動(dòng)脈到動(dòng)脈栓塞及載體動(dòng)脈阻塞穿支，且前后循環(huán)均有可能發(fā)生[9]。一項(xiàng)國(guó)內(nèi)研究報(bào)道13例患者中，前循環(huán)8例，后循環(huán)5例，均在溶栓過(guò)程中出現(xiàn)癥狀體征加重，而加重的癥狀體征以皮層為主，經(jīng)溶栓24 h后完善相關(guān)影像學(xué)檢查證實(shí)為大動(dòng)脈狹窄得到改善，但并發(fā)遠(yuǎn)端皮層分水嶺或者后循環(huán)腦干、小腦的多發(fā)點(diǎn)狀新發(fā)腦梗死灶，作者解釋如果遠(yuǎn)端血供好，代償能力強(qiáng)，因溶栓后微栓子造成遠(yuǎn)端新發(fā)腦梗死引起的臨床癥狀體征恢復(fù)會(huì)較好[9]。有研究針對(duì)這種情況分析原因可能是：靜脈溶栓使較大的栓子溶解為“微栓子”，而微栓子隨血流到遠(yuǎn)端的載體小血管，造成遠(yuǎn)端小血管的阻塞缺血，再灌注不足，引發(fā)新的梗死及新的癥狀體征[10]。這主要是因?yàn)殪o脈溶栓不能像機(jī)械取栓提供保護(hù)傘，阻止微栓子脫落至遠(yuǎn)端血管。③rt-PA藥物所致促凝與抗凝機(jī)制的失衡。rt-PA溶栓的過(guò)程為纖

溶酶原的激活和纖維蛋白及纖維蛋白原的降解，使體內(nèi)的促凝與抗凝失衡，溶栓后凝血酶及血小板增多，可能導(dǎo)致血管再閉塞[11-12]。溶栓后抗血小板藥物啟動(dòng)，指南推薦為24 h后，提前給予抗血小板治療是否能減少血管再閉塞仍是個(gè)值得思考的問(wèn)題。

此病例在溶栓及溶栓后反復(fù)發(fā)生同側(cè)面部、肢體運(yùn)動(dòng)感覺(jué)障礙，無(wú)皮層功能障礙及意識(shí)障礙，頭顱磁共振成像證實(shí)內(nèi)囊后肢梗死灶，符合內(nèi)囊預(yù)警綜合征（capsular warning syndrome，CWS）的表現(xiàn)[13]，故此病例癥狀反復(fù)考慮與內(nèi)囊預(yù)警綜合征有關(guān)，可能的發(fā)病機(jī)制是穿支動(dòng)脈低灌注所致的血流動(dòng)力學(xué)改變或梗死周?chē)M織代謝改變有關(guān)[14-15]，但是具體機(jī)制仍不十分清楚。目前對(duì)于CWS的治療沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。傳統(tǒng)單一抗血小板治療效果欠佳，而雙抗阿司匹林聯(lián)合負(fù)荷劑量氯吡格雷可能有效[16-17]。靜脈溶栓對(duì)反復(fù)發(fā)作的短暫性腦缺血發(fā)作可能有效，但不能阻止CWS癥狀波動(dòng)，故對(duì)靜脈溶栓效果存在爭(zhēng)議[18]。許多CWS患者抗癲癇治療癥狀好轉(zhuǎn)，部分抗栓治療無(wú)效患者可嘗試抗癲癇治療[19]。因CWS可能存在低灌注，故對(duì)發(fā)作時(shí)伴有低血壓患者擴(kuò)容、升壓，改善血流動(dòng)力學(xué)可能會(huì)有效[20]。而此病例在靜脈溶栓后24 h之內(nèi)給予負(fù)荷劑量氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療后，患者癥狀改善。國(guó)內(nèi)外關(guān)于缺血性卒中急性期治療指南均推薦，溶栓24 h后給予阿司匹林治療，其目的是盡可能減少癥狀性顱內(nèi)出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）發(fā)生。但Sergio Amaro等[21]對(duì)比溶栓后24 h之內(nèi)（早期抗血小板治療組）及24 h后啟動(dòng)抗血小板治療（標(biāo)準(zhǔn)組），結(jié)果顯示溶栓3 d時(shí)，早期啟動(dòng)抗血小板治療組較標(biāo)準(zhǔn)組血管再通率無(wú)明顯改善；90 d時(shí)，早期啟動(dòng)抗血小板治療組患者神經(jīng)功能改善的比例明顯多于標(biāo)準(zhǔn)組，且隨訪(fǎng)期間兩組sICH比例無(wú)顯著差異。然而，缺血性卒中抗血小板聯(lián)合溶栓治療（Antiplatelet therapy in combination with Rt-Pa Thrombolysis in Ischemic Stroke，ARTIS）研究提示，在rt-PA靜脈溶栓開(kāi)始90 min早期應(yīng)用阿司匹林300 mg，沒(méi)有改善患者3個(gè)月內(nèi)神經(jīng)功能預(yù)后或減少缺血性卒中發(fā)生，反而增加sICH[22]。因此溶栓后何時(shí)啟動(dòng)抗血小板藥物，以及關(guān)于藥物的選擇及劑量方面目前仍然存在爭(zhēng)議，需要大規(guī)模的臨床研究來(lái)解決此類(lèi)問(wèn)題。

血管再閉塞為靜脈溶栓后癥狀加重的主要原因之一，根據(jù)血管再閉塞的機(jī)制，適時(shí)啟動(dòng)抗血小板藥物鞏固溶栓效果非常必要。且溶栓只能溶解小的血栓，對(duì)栓子的逃逸及血管自身狹窄無(wú)效，溶栓的同時(shí)及時(shí)對(duì)血管進(jìn)行評(píng)估，必要時(shí)啟動(dòng)血管內(nèi)治療，可能減少血管再閉塞的發(fā)生。

[1]重組組織型纖溶酶原激活劑治療缺血性卒中共識(shí)專(zhuān)家組.重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療缺血性卒中中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2012版）[J].中華內(nèi)科雜志，2012，51（12）：1006-1010.

[2]RHA J H，SAVER J L.The impact of recanalization on ischemic stroke outcome：a meta-analysis[J].Stroke，2007，38（3）：967-973.

[3]ALEXANDROV A V，GROTTA J C.Arterial reocclusion in stroke patients treated with intravenous tissue plasminogen activator[J].Neurology，2002，59（6）：862-867.

[4]RUBIERA M，ALVAREZ-SABíN J，RIBO M，et al.Predictors of early arterial reocclusion after tissue plasminogen activator-induced recanalization in acute ischemic stroke[J].Stroke，2005，36（7）：1452-1456.

[5]HACKE W，KASTE M，F(xiàn)IESCHI C，et al.Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke（ECASS Ⅱ）.Second European-Australasian Acute Stroke Study Investigators[J].Lancet，1998，352（9136）：1245-1251.

[6]NORDT T K，MOSER M，KOHLER B，et al.Augmented platelet aggregation as predictor of reocclusion after thrombolysis in acute myocardial infarction[J].Thromb Haemost，1998，80（6）：881-886.

[7]張彬，孫曉江，王峰，等.急性腦梗死rt-PA溶栓治療的安全性分析[J].中國(guó)康復(fù)，2007，22（6）：403-404.

[8]TOYODA K，OKADA Y，KOBAYASHI S.Early recurrence of ischemic stroke in Japanese patients：the Japan standard stroke registry study[J].Cerebrovasc Dis，2007，24（2-3）：289-295.

[9]張辰昊，張佩蘭，陳巖，等.阿替普酶靜脈溶栓過(guò)程中栓子溶解導(dǎo)致臨床癥狀加重原因探討[J].中國(guó)現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2013，13（4）：297-301.

[10]AMARENCO P，BOGOUSSLAVSKY J，CAPLAN L R，et al.New approach to stroke subtyping：the A-S-C-O（phenotypic）classification of stroke[J].Cerebrovasc Dis，2009，27（5）：502-508.

[11]FASSBENDER K，DEMPFLE C E，MIELKE O，et al.Changes in coagulation and fibrinolysis markers in acute ischemic stroke treated with recombinant tissue plasminogen activator[J].Stroke，1999，30（10）：2101-2104.

[12]CHEN B，CHENG Q，YANG K，et al.Thrombin mediates severe neurovascular injury during ischemia[J].Stroke，2010，41（10）：2348-2352.

[13]DONNAN G A，O'MALLEY H M，QUANG L，et al.The capsular warning syndrome：pathogenesis and clinical features[J].Neurology，1993，43（5）：957-962.

[14]徐程華，王志敏，王鵬，等.穿支低灌注發(fā)病機(jī)制在內(nèi)囊預(yù)警綜合征病因中的參與二例[EB/OL].中華臨床醫(yī)師雜志：電子版，2012，6（20）：6595-6596.doi：10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2012.20.017.

[15]FEDERICO F，SIMONE I L，LUCIVERO V，et a1.Prognostic value of proton magnetic resonance spectroscopy in ischemic stroke[J].Arch Neurol，1998，55（4）：489-494.

[16]FAHEY C D，ALBERTS M J，BERNSTEIN R A.Oral clopidogrel load in aspirin-resistant capsular warning syndrome[J].Neurocrit Care，2005，2（2）：183-184.

[17]KAWANO H，NAKAJIMA M，INATOMI Y，et al.Loading dose of clopidogrel in combination with other antithrombotic therapy for capsular warning syndrome[J].J Stroke Cerebrovasc Dis，2014，23（5）：1265-1266.

[18]VIVANCO-HIDALGO R M，RODRIGUEZCAMPELLO A，OIS A，et a1.Thrombolysis in capsular warning syndrome[J].Cerebrovasc Dis，2008，25（5）：508-510.

[19]FARRAR J，DONNAN G A.Capsular warning syndrome preceding pontine infarction[J].Stroke，1993，24（5）：762.

[20]中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組.中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014[J].中華神經(jīng)科雜志，2015，48（4）：246-257.

[21]AMARO S，LLULL L，URRA X，et al.Risks and benefits of early antithrombotic therapy after thrombolytic treatment in patients with acute stroke[J/OL].PLoS One，2013，8（8）：e71132.https：//doi.org/10.1371/journal.pone.0071132.

[22]ZINKSTOK S M，ROOS Y B，ARTIS investigations.Early administration of aspirin in patients treated with alteplase for acute ischemia stroke：a randomized controlled trial[J].Lancet，2012，380（9843）：731-737.