IL—1、IL—6、IL—8、IL—17與慢性阻塞性肺病相關(guān)性研究新進(jìn)展

周海　郟琴

[摘要] 慢性阻塞性肺病（COPD）在全球是一種高發(fā)病率疾病和人群主要死因之一。慢性阻塞性肺病的基礎(chǔ)是不斷進(jìn)展的氣道炎癥，從而導(dǎo)致氣道阻塞或者氣流受限。許多炎癥因子參與了慢性阻塞性肺病的病理生理過程，但它們并不是特異性的生物標(biāo)記物。近期的許多研究發(fā)現(xiàn)COPD與許多炎癥因子有關(guān)，其中關(guān)系最為密切的為IL-1、IL-6、IL-8、IL-17。因此該文對(duì)這些炎癥因子與COPD的關(guān)系做一綜述。

[關(guān)鍵詞] 慢性阻塞性肺?。谎装Y因子；IL-1、IL-6、IL-8、IL-17

[中圖分類號(hào)] R563 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-0742（2018）02（c）-0193-03

IL-1， IL-6， IL-8， IL-17 Correlation between Chronic Obstructive Pulmonary Disease and Research Progress

ZHOU Hai， QIN Jia

Department of Respiratory Disease， Yangpu District Shidong Hospital， Shanghai， 200090 China

[Abstract] This paper tries to chronic obstructive pulmonary disease（COPD） is a major cause of morbidity and mortality worldwide. It is an ongoing inflammatory process of the airways that leads to obstruction or limitation of airflow. Many cytokines participate in the pathophysiology of COPD， but they are notdisease-specific biomarkers. Some recently studies have investigated a broad range ofsystemic cytokines in COPD. It is found that some cytokines are closely related to COPD， such as IL-1，IL-6，IL-8，IL-17. So this article tries to expound the relationship between COPD and these cytokines.

[Key words] Chronic obstructive pulmonary disease； Cytokine； IL-1，IL-6，IL-8，IL-17

慢性阻塞性肺?。–OPD）是一種可以預(yù)防和可以治療的常見疾病，其特征是持續(xù)存在的氣流受限。氣流受限呈進(jìn)行性發(fā)展，伴有氣道和肺對(duì)有害氣體和顆粒所致慢性炎癥反應(yīng)的增加。慢性阻塞性肺病的發(fā)病率逐年增高，預(yù)計(jì)到2020年，在諸多死因中，COPD將占到第3位[1]。近年來，在許多研究亦證實(shí)患者血清或痰液炎癥因子水平與慢性阻塞性肺病進(jìn)展及急性加重有相關(guān)性，但諸多細(xì)胞因子缺乏特異性，該文就近年來與慢性阻塞性肺病相關(guān)的炎癥因子的研究做一綜述。

炎癥因子是由免疫細(xì)胞（如T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞）和某些非免疫細(xì)胞（上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞）經(jīng)刺激后合成、分泌的一類具有生物活性的小分子蛋白或多肽的總稱，主要包括白介素、干擾素、腫瘤壞死因子、趨化因子等。與慢性阻塞性肺病相關(guān)性較大的主要是部分白介素，包括IL-1、IL-6、IL-8、IL-17。

1 白介素1

IL-1是一種多肽，分子質(zhì)量為17 kDa，有 IL-1α及 IL-1β 兩種亞型。IL-1α由159個(gè)氨基酸組成；IL-1β含153個(gè)氨基酸；兩者由不同的基因分別編碼。IL-1可由多種細(xì)胞分泌，IL-1β是IL-1的主要分泌形式，小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞被認(rèn)為是IL-1β的主要來源，生理?xiàng)l件下其含量極低，但在COPD患者中，水平會(huì)增高[2]。錢文君等[3]的研究表明COPD患者的血清IL-1β水平明顯高于對(duì)照組，其中急性發(fā)作期患者的血清濃度增高比穩(wěn)定期患者更為明顯，提示IL-1β參與了COPD的發(fā)生和發(fā)展過程，并對(duì)急性加重有提示意義。Fu J-J等[4]進(jìn)一步證實(shí)了該觀點(diǎn)，該研究中，COPD頻繁急性加重者痰液IL-1β基因表達(dá)明顯上調(diào)，并與加重次數(shù)相關(guān)。這有可能是因?yàn)闅獾繧L-1β顯著預(yù)測(cè)了COPD患者的系統(tǒng)炎癥水平，從而與后續(xù)的頻發(fā)急性加重相關(guān)聯(lián)。Selvarajah等[5]的研究也表明COPD患者諸多血清細(xì)胞因子中，IL-1β與TNFα水平與對(duì)照組之間相比，是上升最為明顯的指標(biāo)，IL-1β的濃度與COPD的分級(jí)（GOLD分級(jí)1～3級(jí)）呈遞增關(guān)系。余偉鵬[6]的研究也證實(shí)了這一觀點(diǎn)，血清中IL-1β的濃度隨著肺功能的遞增而逐級(jí)升高。除此之外，Katherine J Baines等[7]的研究提示慢性阻塞性肺病患者的呼吸道上皮細(xì)胞中，IL-1受體的表達(dá)明顯增高，并與急性發(fā)作有相關(guān)性。綜上，IL-1β在COPD患者中會(huì)明顯增高，與炎癥水平正相關(guān)，并與急性加重有相關(guān)性。

2 白介素6

IL-6也是一種多肽。由2條糖蛋白鏈組成；1條為α鏈，分子量80 kDa；另1條為β鏈，分子量130 kDa。由單核巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、上皮細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，IL-1、TNFα、病毒感染等都可以誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生IL-6。它具有多種生物學(xué)活性，如介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)T細(xì)胞和B細(xì)胞的增生和分化，參與免疫調(diào)節(jié)，影響代謝，同時(shí)具有刺激造血細(xì)胞及引起發(fā)熱的作用。正常情況下調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，但在病理狀態(tài)下可引起免疫性病理損傷。有研究[8]認(rèn)為，血清IL-6是反應(yīng)COPD氣流阻塞、嚴(yán)重程度及死亡率的最好的生物標(biāo)記物。Ghobadi H[9]的研究提示血清IL-6的水平與COPD患者的CAT評(píng)分高低有相關(guān)性。但亦有研究[10]認(rèn)為血清IL-6與COPD的嚴(yán)重程度沒有明顯相關(guān)性?？諝馕廴?，尤其是其中的NO2暴露被認(rèn)為是引起COPD的原因之一，但Jennifer L. Perret等[11]的研究結(jié)論卻提示該類患者血清IL-6濃度升高更多的是與心血管疾病相關(guān)，而非氣流阻塞所致。大部分COPD患者的急性加重與感染有關(guān)，JingtongZheng等[12]的研究表明，在病毒感染或混合感染所致的急性加重患者中，血清IL-6的水平均明顯增高，這與巨噬細(xì)胞的活化相關(guān)，因此IL-6水平對(duì)COPD急性加重有提示意義。同時(shí)，有研究[5]也表明血清IL-6水平在COPD急性加重期與穩(wěn)定期之間有差異，但在穩(wěn)定期與健康對(duì)照組中的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，血清IL-6水平也與部分COPD合并癥的程度相關(guān)。Shehab M等[13]在用運(yùn)動(dòng)療法治療COPD合并抑郁癥的患者中，發(fā)現(xiàn)隨著貝克抑郁量表分值的下降，IL-6的水平也在同時(shí)下降。

3 白介素8

IL-8分子量約8kDa，主要活性形式為72個(gè)氨基酸。可以分成α和β亞群，α亞群的基因位于第4號(hào)染色體上，β亞群的基因位于第17號(hào)染色體上。IL-8是重要的炎癥調(diào)節(jié)因子，主要生物學(xué)活性是吸引和激活中性粒細(xì)胞，曾被命名為中性粒細(xì)胞激活肽（NAF）、粒細(xì)胞趨化肽（GCP）、中性粒細(xì)胞激活因子（NAF）等。它主要由單核巨噬細(xì)胞、上皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生。此外，IL-8有促血管生成作用，在非小細(xì)胞肺癌的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中起到一定作用。Ai-Xia Huang等[14]的研究表明，血清IL-8水平在吸煙者和COPD患者中顯著增高，其中COPD患者的血清濃度要高于吸煙但無氣流阻塞者，并且IL-8的水平與肺功能中FEV1、FEV1/預(yù)計(jì)值、FEV1/FVC呈負(fù)相關(guān)性，提示其水平高低對(duì)COPD進(jìn)展情況也有一定的提示意義。Selvarajah等[5]的研究也表明血清IL-8在吸煙者和COPD患者中有升高，但在COPD患者中更為明顯，并且GOLD分級(jí)1-3級(jí)的患者均升高，因此對(duì)早期患者的診斷有一定價(jià)值。此外Queiroz等[9]的研究證實(shí)，COPD患者痰液中的IL-8水平要高于正常人群，同時(shí)該研究還根據(jù)COPD患者吸入支氣管舒張劑后FEV1的變化將患者進(jìn)行分組研究，結(jié)果表明IL-8與氣道阻塞的可逆性、氣道嗜酸性炎癥水平、誘導(dǎo)痰中的嗜酸性粒細(xì)胞水平均無明顯相關(guān)性，提示IL-8水平對(duì)COPD更具意義，而與哮喘無明顯關(guān)聯(lián)性。因此，痰液或血清中的IL-8水平對(duì)COPD患者的診斷及病情程度均有意義。

4 白介素17

IL-17由Th17分泌，是諸多炎癥因子的起始因子，可誘導(dǎo)機(jī)體組織損傷及引起炎癥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)IL-17 是T 細(xì)胞來源細(xì)胞因子，該家族包括6 個(gè)成員的配體（IL-17A～I(xiàn)L-17F）和5個(gè)受體（IL-17RA～I(xiàn)L-17RD和SEF）。COPD患者中的IL-17水平高于健康人群[15]，IL-17通過刺激巨噬細(xì)胞合成IL-6、TNFα、IL-8、MMP-2等炎癥因子[16]，從而造成氣道不可逆性損傷，同時(shí)誘導(dǎo)氣道黏液分泌，促進(jìn)氣道重塑，最終導(dǎo)致靶器官病變。亦有研究[5]表明，雖然IL-17在COPD患者中有增高，但增高幅度較小，在COPD（GOLD3級(jí)）的患者中才有明顯增高（大于基線平均水平67%）。陳裕民等[17]的研究指出，COPD急性加重患者血清IL-17濃度要高于穩(wěn)定期患者，同時(shí)與FEV1、FEV1/FVC呈負(fù)相關(guān)。但除外對(duì)氣道的損傷和破壞，Yanagisawa H等[18]也指出，在COPD患者中，IL-17也有可能起到參與阻止氣道纖維化的正面作用。

綜上所述，有多種炎癥因子與COPD的發(fā)生及發(fā)展有相關(guān)性，它們時(shí)常一起增高，但增高的幅度有差異。急性加重期患者的炎癥因子水平明顯高于穩(wěn)定期及正常人群，但水平高低與疾病嚴(yán)重程度是否相關(guān)仍存在爭議，有待進(jìn)一步的研究明確。眾所周知，慢性阻塞性肺病患者的肺功能水平及急性加重次數(shù)與病情預(yù)后密切相關(guān)，改善患者肺功能、減少急性加重次數(shù)可明顯降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，減輕癥狀，從而提高生活質(zhì)量。因此，監(jiān)測(cè)炎癥因子水平，從而預(yù)估急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)及疾病進(jìn)展有重要意義。

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（收稿日期：2017-11-23）