累及腦、心臟、腎臟、脾臟和下肢靜脈的Trousseau綜合征1例

徐麗 唐佳茜 于之瑤 黃磊劉芳 ○☆

腫瘤患者由于高凝狀態(tài)，易發(fā)生血栓和栓塞。Trousseau綜合征是指腫瘤患者反復發(fā)生的不明原因的動脈或靜脈血栓栓塞事件，目前已成為腫瘤患者的第二位死因，僅次于腫瘤本身。本文報道1例罕見的全身多處動、靜脈血栓栓塞（急性多發(fā)性腦梗死，雙下肢深靜脈血栓形成、腎臟多發(fā)性梗死、脾臟多發(fā)性梗死、急性心肌梗死）的肺癌合并Trousseau綜合征病例。

1 臨床資料

1.1 發(fā)病情況 患者男，58歲。以“言語不清、右側肢體活動不靈5 h”為主訴于2017年5月12日就診于中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內科。入院前5 h無明顯誘因突發(fā)言語不清、右側肢體活動不靈。無頭痛頭暈、無嘔吐和視物不清。既往史：1個多月前雙下肢靜脈血栓形成，于外院行介入治療；2周前曾出現(xiàn)右手麻木、右側肢體活動不靈，外院診斷“腦梗死”，治療后癥狀好轉；否認高血壓、糖尿病、高血脂、心臟病等疾病；否認吸煙飲酒史。

1.2 體格檢查 神志清楚，言語不清。雙瞳孔等大正圓，直徑3 mm，光反應靈敏。右側中樞性面癱，伸舌右偏。右上肢近端肌力4級，遠端肌力2級，右下肢遠端和近端肌力4級，右側Babinski征陽性。余查體未見異常。

1.3 輔助檢查 入院后完善顱腦MRI平掃+DWI示雙側額葉、頂葉、顳葉、枕葉、小腦半球近期梗塞灶（圖1）。顱腦MRA未見明顯異常。頸動脈和椎動脈多普勒超聲示動脈粥樣硬化，未見明顯狹窄。肺部增強CT示左肺下葉結節(jié)（1.3 cm×0.8 cm，平掃 CT值約 25 HU，增強掃描 CT值約67～75 HU），考慮肺癌；左肺下葉肺門根部支氣管改變；左側肺門、縱隔淋巴結增大（圖2）。全腹增強CT示腎臟、脾臟多發(fā)低密度影，考慮腎臟多發(fā)性梗死、脾臟多發(fā)性梗死（圖3）。PET-CT示左肺下葉前底段FDG稍高代謝斑片影，左肺門、縱隔多發(fā)FDG高代謝淋巴結，惡性待除外（圖4）。胃鏡示糜爛性胃炎、幽門管多發(fā)潰瘍、十二指腸球部潰瘍伴出血。腸鏡及病理組織活檢示結腸多發(fā)息肉，病理診斷結腸管狀腺瘤。心臟超聲示主動脈瓣退行性變伴輕度反流，靜息狀態(tài)下左室收縮功能正常。心電圖示V4～V6、III、aVF導聯(lián)T波倒置。血清腫瘤標志物CEA：90.68 ng/mL，CA125： 845.00 U/mL，CA153＞300.00 U/mL，CA199：175.80 U/mL，AFP∶2.81 ng/mL。血清總膽固醇測定5.73 mmol/L，血清低密度脂蛋白膽固醇測定LDL-C 4.11 mmol/L。PT 16.3 s，血漿凝血酶原活動度64%，血漿纖維蛋白原（Fg）0.88 g/L，INR 1.33，TT 23.50 s。 血漿 D-二聚體＞20.00 mg/L。血清肌鈣蛋白1∶1.265 ng/mL。血常規(guī)、血糖、甲狀腺功能、風濕指標、血沉、HIV和梅毒正常。

1.4 診斷、治療及預后 肺癌合并Trousseau綜合征（急性多發(fā)性腦梗死、急性心肌梗死、腎梗死、脾梗死、下肢深靜脈血栓形成）。給予低分子肝素抗凝、改善腦循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)、擴冠等治療。入院第3天右側肢體活動不靈進一步加重，查體示右上肢肌力2級，右下肢肌力0級。入院第10天言語不清加重。家屬因患者病情重，拒絕肺部腫物的病理活檢，要求出院。出院后1個月因心衰死亡。

2 討論

186 5 年，法國醫(yī)生Trousseau首次報告1例靜脈血栓患者，2年后該患者死于胃癌。之后，將腫瘤引起的血栓栓塞性疾病稱為Trousseau綜合征。Trousseau綜合征曾有多個定義，現(xiàn)被認為是發(fā)生于腫瘤確診之前或確診后的無法解釋的反復發(fā)生的血栓栓塞事件，具有多發(fā)、復發(fā)的特點。據(jù)報道13%腫瘤患者會發(fā)生血栓栓塞事件[1]。該綜合征多見于分泌粘蛋白的腺癌，如肺癌、胰腺癌、胃癌和結腸癌，但也可見于卵巢癌、前列腺癌等。血栓事件會進一步影響腫瘤患者的生存質量，甚至直接導致死亡，目前已成為腫瘤患者的第二位死因，所以評估腫瘤患者的血栓事件風險，并加以有效預治非常重要。

Trousseau綜合征的主要臨床表現(xiàn)是靜脈血栓（venous thrombosis，VTE）、非細菌性血栓性心內膜炎（non-bacterial thrombotic endocarditis，NBTE）和動脈血栓形成，部分病例將化療或中心靜脈置管相關的繼發(fā)性血栓形成也包含在內。靜脈血栓包括深靜脈血栓形成和肺梗死。其中，深靜脈血栓形成是Trousseau綜合征最常見的臨床表現(xiàn)。腫瘤患者的VTE發(fā)生率為4%～20%[2]。腫瘤患者的VTE發(fā)病風險是非腫瘤患者的4～7倍[3]。文獻報道易導致VTE的腫瘤部位依次為肺（17%）、胰腺（10%）、結直腸（8%）、腎臟（8%）和前列腺（7%）[4]。本病例的首發(fā)癥狀就是無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢靜脈血栓，就診時考慮可能與腫瘤相關，所以進行一系列檢查來篩查腫瘤。腫瘤是NBTE的最常見病因，占40%～85%。NBTE的無菌性瓣膜贅生物可見于心臟的各個瓣膜，其中二尖瓣和主動脈瓣最常受累[5]。腫瘤患者的動脈血栓形成的發(fā)病率為2%～5%，常見于腦和四肢，也可見于心臟、腎臟和脾臟等。

圖1 顱腦DWI示前、后循環(huán)同時受累的近期新發(fā)的多發(fā)性腦梗死病灶

圖2 肺部CT示左肺下葉（箭頭指示）可見結節(jié)影，大小約1.3 cm×0.8 cm，平掃 CT值約 25 HU,增強掃描 CT值約 67～75 HU，考慮肺癌。左側肺門增大，縱膈居中，左側肺門及縱隔內可見腫大并不均勻強化的淋巴結

圖3 脾臟內可見多發(fā)斑片狀低密度梗死灶，雙腎可見散在低密度梗死灶

圖4 PET-CT示左側肺門、縱隔多發(fā)FDG高代謝淋巴結，左肺下葉前底段FDG稍高代謝斑片影

對于腫瘤患者，腦梗死已成為僅次于腦轉移瘤的第2位神經(jīng)系統(tǒng)合并癥。惡性腫瘤患者的腦梗死發(fā)病率較普通人群升高1.5倍。腫瘤患者進行尸檢發(fā)現(xiàn)15%腫瘤患者合并腦梗死，其中半數(shù)患者生前有腦梗死癥狀[6]。易發(fā)生腦梗死的腫瘤多數(shù)為粘液分泌性腫瘤，常見于肺癌、胃癌、卵巢癌、腸癌，也可見于前列腺癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、甲狀腺癌或惡性血液疾病等。Trousseau綜合征的腦梗死特點是多數(shù)病例為分布于多個動脈供血區(qū)的多發(fā)性病灶，常同時累及雙側前、后循環(huán)，少數(shù)為單個病灶[7]。最常受累的部位為大腦皮質和皮質下，其次是小腦半球、胼胝體，深部結構和腦干較少受累[7]。

Trousseau綜合征的發(fā)病機制尚未完全清楚，認為與以下機制有關：①與腫瘤相關：腫瘤會造成凝血、纖溶、血小板功能等均出現(xiàn)異常。腫瘤細胞自身釋放組織因子（tissue factor，TF）、炎癥細胞因子和癌性促凝物質等,并進一步刺激血管內皮細胞、單核巨噬細胞等釋放TF等物質。TF可直接誘導Ⅶ因子轉化為Ⅶa因子，激活外源性凝血途徑。癌性促凝物質能將X因子轉化為Xa因子[5]。②與患者自身相關：包括高齡、長期活動差、既往血栓病史、肥胖、白細胞和血小板升高、急性感染和合并心臟病等均會增加血栓事件的發(fā)生。③與治療相關：腫瘤相關手術、放療、化療、新型療、新型靶向治療以及治療期間的中心靜脈置管均是血栓形成的危險因素[8]。

理論上，消除原發(fā)病因腫瘤是根本治療方法，但部分患者無法實現(xiàn)。Trousseau綜合征的主要治療方法是抗凝治療。指南推薦Trousseau綜合征的初始和長期抗凝治療均首選低分子肝素。若不能應用低分子肝素，推薦維生素K拮抗劑（如華法林）作為替代，目標INR為2～3[5]。但值得注意的是與低分子肝素相比，華法林的療效差且血栓復發(fā)率高[9]。新型口服抗凝藥（如達比加群、阿哌沙班、利伐沙班等）不需監(jiān)測凝血功能，具有更少的與食物和其他藥物的相互作用，成為有潛力的治療藥物，特別是預防血栓復發(fā)。但目前尚缺少關于新型抗凝藥物對腫瘤相關血栓療效的臨床試驗。近期研究表明腫瘤患者發(fā)生腦梗死進行溶栓治療是安全有效的，腫瘤不應是溶栓的絕對禁忌癥。

本文報道的Trousseau綜合征累及腦、心臟、腎臟、脾臟和下肢靜脈，如此廣泛累及全身多系統(tǒng)的動脈和靜脈的血栓栓塞，尚屬罕見。由于Trousseau綜合征的發(fā)病常早于腫瘤的發(fā)現(xiàn)，臨床上易被忽略和誤診。臨床遇到不明原因的腦梗死、下肢靜脈血栓形成、肺梗死、腎臟梗死、脾梗死、心肌梗死等反復發(fā)生的血栓事件，若同時D二聚體升高，應想到可能由腫瘤所致，積極進行腫瘤篩查。由于Trousseau綜合征是腫瘤患者的第二死因，所以對已確診的腫瘤患者，應重視D二聚體的監(jiān)測和評估血栓發(fā)生的風險，并加以有效預治，以期改善腫瘤患者的預后。

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