生酮飲食對不同病因及發(fā)作形式兒童難治性癲癇療效差異的臨床觀察

許海泉

摘 要：目的 觀察生酮飲食治療不同病因及發(fā)作形式小兒難治性癲癇療效的差異。方法 選取2012年8月～2017年3月我院使用生酮飲食治療3個(gè)月以上的65例難治性癲癇患兒，根據(jù)病因隨訪堅(jiān)持生酮飲食情況，記錄生酮飲食期間患兒治療3個(gè)月后癲癇發(fā)作情況。結(jié)果 31例癥狀性癲癇患兒中，有效16例（51.61%），34例不明原因癲癇患兒中，有效25例（73.53%），兩者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。35例單一發(fā)作患兒中，有效23例（65.71%），30例混合發(fā)作患兒中，有效18例（60.00%），兩者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。14例嬰兒痙攣發(fā)作患兒中，有效12例（85.71%），51例非痙攣發(fā)作患兒中，有效29例（56.86%），兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 生酮飲食治療不同病因難治性癲癇有效性不受病因影響，對嬰兒痙攣效果更加顯著。

關(guān)鍵詞：生酮飲食；兒童；難治性癲癇；病因；嬰兒痙攣

中圖分類號：R742.1 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.08.027

文章編號：1006-1959（2018）08-0088-03

Clinical Observation of the Effect of Ketogenic Diet on the Efficacy of Children with Refractory Epilepsy Due to Different Causes and Attacks

XU Hai-quan

（Department of Neurology，Tianjin Children's Hospital，Tianjin 300074，China）

Abstract：Objective To observe the differences in the efficacy of ketogenic diet in the treatment of children with intractable epilepsy.Methods 65 children with intractable epilepsy who had been treated with ketogenic diet for more than three months in our hospital from August 2012 to March 2017 were selected.According to the etiology follow-up adherence to the ketogenic diet， record seizures after 3 months of treatment in children with ketogenic diet.Results Of the 31 children with symptomatic epilepsy，16（51.61%）were effective，and of the 34 children with unexplained epilepsy，25（73.53%）were effective.There was no significant difference between the two groups（P>0.05）.Of the 35 children with single-onset epilepsy，23 （65.71%）were effective，and in 30 mixed seizures，18（60.00%） were effective.There was no significant difference between the two groups（P>0.05）.Of the 14 infants with infantile spasm，12（85.71%） were effective，Of the 51 children with non-deaf seizures，29（56.86%）were effective，and there was a statistically significant difference between the two groups（P<0.05）.Conclusion The effectiveness of ketogenic diet in treating different causes of refractory epilepsy is not affected by the etiology，and the effect on infantile spasm is more significant.

Key words：Ketogenic diet；Children；Intractable epilepsy；Etiology；Infantile spasm

癲癇（epilepsy）是常見的小兒神經(jīng)系統(tǒng)疾病，約20%～30%的癲癇患兒將發(fā)展成難治性癲癇[1]。目前難治性癲癇普遍采用國際抗癲癇聯(lián)盟2010年的定義：應(yīng)用正確選擇且能耐受的兩種抗癲癇藥物（單藥或聯(lián)合用藥），仍未能達(dá)到持續(xù)無發(fā)作者[2]。根據(jù)病因?qū)W分類，癲癇可分為原發(fā)性癲癇、不明原因癲癇和癥狀性癲癇。其發(fā)作形式可為單一發(fā)作形式或多種發(fā)作形式，嬰兒痙攣是兒童最常見的癲癇綜合征之一。生酮飲食是一種高脂肪、低碳水化合物、足夠蛋白質(zhì)的飲食方案，機(jī)體主要依靠脂肪代謝產(chǎn)生酮體來供應(yīng)能量。生酮飲食已在多個(gè)國家應(yīng)用于治療兒童難治性癲癇，療效確切。目前不同病因及發(fā)作形式對其有效性影響的報(bào)道尚不多見，本文對我科自2012年8月～2017年3月使用生酮飲食治療3個(gè)月以上的65例難治性癲癇患兒的療效差異進(jìn)行了臨床觀察及分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料 選取2012年8月～2017年3月天津市兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科使用生酮飲食治療3個(gè)月以上的65例難治性癲癇患兒，本次研究通過醫(yī)學(xué)倫理會批準(zhǔn)。根據(jù)病因分為不明原因癲癇組34例，癥狀性癲癇31例。癥狀性癲癇患兒中，繼發(fā)于新生兒缺氧缺血性腦病者16例，繼發(fā)于顱內(nèi)感染者11例，結(jié)節(jié)性硬化3例，Dravet綜合征1例。根據(jù)病程中出現(xiàn)的發(fā)作形式數(shù)目分為混合發(fā)作組30例，單一發(fā)作組35例。65例患兒中，癲癇性痙攣發(fā)作14例，非癲癇性痙攣發(fā)作51例。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合難治性癲癇定義，給予2種或2種以上抗癲癇藥物正規(guī)治療，患兒發(fā)作無改善；②年齡>6個(gè)月；③患兒家屬同意參與此次研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①脂肪代謝障礙性疾??；②嚴(yán)重心、肺、血液系統(tǒng)疾?。虎鄹喂δ軗p害、高脂血癥、泌尿系結(jié)石等。

1.3方法 生酮飲食治療起始階段均在住院期間進(jìn)行，治療前完善血、尿、便常規(guī)，肝腎功能、血脂、心電圖、泌尿系統(tǒng)B超、血氨及血氨基酸分析。入院后根據(jù)患兒年齡禁食12～24 h，監(jiān)測生命體征及血糖、血酮，若血糖低于2.5 mmol/L，予口服50%葡萄糖10～20 ml/次；當(dāng)血酮達(dá)到2 mmol/L時(shí)，開始生酮飲食。并予枸櫞酸鉀（長春北華藥業(yè)有限公司，批號：H22024249）0.5 g/d及復(fù)合維生素礦物質(zhì)制劑（廣州施健生物科技有限公司，批號：QS440106015672）6 g/d。生酮飲食脂肪與蛋白及碳水化合物比例為4∶1或3∶1。治療3個(gè)月以上，期間根據(jù)患兒進(jìn)食、發(fā)作情況及血酮調(diào)整飲食比例，培訓(xùn)患兒家長制作生酮飲食食品。治療期間使用的生酮飲食及輔助產(chǎn)品由深圳市捷利康生物科技有限公司及廣州金酮醫(yī)療科技有限公司提供。

1.4觀察指標(biāo) 隨訪堅(jiān)持生酮飲食情況，記錄生酮飲食治療3個(gè)月后患兒癲癇發(fā)作情況。療效評價(jià)參照Engel 分級：Ⅰ級：無影響功能的癲癇發(fā)作；Ⅱ級：治療后癲癇發(fā)作減少≥90%同時(shí)<100%；Ⅲ級：治療后癲癇發(fā)作減少≥50%同時(shí)<90%；Ⅳ級：治療后癲癇發(fā)作減少<50%或發(fā)作增加。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級為有效，Ⅳ級為無效。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS20.0分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

生酮飲食治療3個(gè)月后，31例癥狀性癲癇患兒與34例不明原因癲癇患兒臨床療效比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。35例單一發(fā)作組患兒與30例混合發(fā)作形式癲癇患兒臨床療效比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。14例痙攣發(fā)作患兒治療有效率高于51例非痙攣發(fā)作患兒，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

3討論

生酮飲食是一種由高脂肪、低碳水化合物及足夠蛋白組成的飲食方案。它通過模擬饑餓狀態(tài)下機(jī)體分解脂肪產(chǎn)生酮體提供能量來治療腦部疾病。盡管生酮飲食治療難治性癲癇的確切機(jī)制尚不完全清楚，但目前已知其可以改變谷氨酸代謝，通過消耗草酰乙酸，減少門冬氨酸的生成，使更多的谷氨酸通過谷氨酸脫羧酶轉(zhuǎn)變成GABA，而增加的GABA合成與釋放導(dǎo)致放大的抑制性神經(jīng)傳遞。生酮飲食代謝產(chǎn)生的β-羥丁酸及乙酰乙酸可以通過直接與氯離子競爭結(jié)合突觸小泡谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體，從而減少突觸前谷氨酸的釋放。生酮飲食還可以提高ATP水平，ATP在神經(jīng)元及星形膠質(zhì)細(xì)胞中水解產(chǎn)生腺苷，作用于興奮性神經(jīng)元的抑制性腺苷A1受體，產(chǎn)生抗驚厥作用。β-羥丁酸及乙酰乙酸可增加線粒體解偶聯(lián)蛋白（UCPs）的表達(dá)，降低線粒體膜電位，從而減少活性氧自由基的產(chǎn)生，并可通過多種分子機(jī)制如提高還原型谷胱甘肽（GSH）水平以降低氧化應(yīng)激反應(yīng)，增加海馬中線粒體的能量生成。β-羥丁酸還可抑制海馬中組蛋白脫乙酰酶（HDAC）活性，提高組蛋白乙?；剑兄诘挚寡趸瘧?yīng)激反應(yīng)。抑制糖酵解也是生酮飲食重要的抗驚厥機(jī)制之一。癲癇神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的高興奮性增加了神經(jīng)元間傳遞，消耗三羧酸循環(huán)的中間物，如作為谷氨酸及GABA前體的α-酮戊二酸等，而癲癇發(fā)作的可能性由于ATP生成的減少被進(jìn)一步放大。生酮飲食抑制糖酵解，通過游離脂肪酸及酮體氧化產(chǎn)生的非糖源性產(chǎn)物補(bǔ)充三羧酸循環(huán)，提高神經(jīng)元ATP的合成，減輕癲癇發(fā)作。生酮飲食還可以通過增加脂肪酸氧化，改變不飽和脂肪酸水平，使其作用于離子通道，介導(dǎo)抗癲癇作用[3]。除了抗驚厥作用外，生酮飲食還具有神經(jīng)保護(hù)作用。研究表明[4]，高脂飲食能增加海馬神經(jīng)元腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（Bdnf）mRNA的表達(dá)，Bdnf能幫助刺激及控制神經(jīng)發(fā)生，對長期記憶起到重要作用。生酮飲食能增強(qiáng)成年小鼠的社會行為能力及前腦神經(jīng)元活化，通過調(diào)節(jié)cPLA2、叢生蛋白及自發(fā)吞噬相關(guān)基因表達(dá)，恢復(fù)驚厥導(dǎo)致的神經(jīng)病理改變及認(rèn)知損害[5，6]。酮體還可以通過誘導(dǎo)抗氧化物NAD（P）H脫氫酶1（NQO1）和超氧化物歧化酶（SOD1/2）的表達(dá)來減輕氧化應(yīng)激造成的線粒體功能障礙[7]。生酮飲食通過激活神經(jīng)組織中缺氧誘導(dǎo)因子-1（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）及沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1（SIRT1），降低下丘腦雷帕霉素靶蛋白復(fù)合體（mTORC1）活性來促進(jìn)腦大分子自發(fā)吞噬作用，清除受損線粒體，起到神經(jīng)保護(hù)作用[8]。此外還可以通過激活KATP通道修復(fù)氧化應(yīng)激對海馬的損傷[9]。

目前國內(nèi)外研究中關(guān)于癲癇病因及發(fā)作形式對于生酮飲食有效性的影響的報(bào)道尚不多見。研究生酮飲食療效的臨床影響因素對于進(jìn)一步明確其適應(yīng)癥有著指導(dǎo)意義。Maria等[10]將GLUT-1缺陷癥、丙酮酸脫氫酶缺陷癥、癲癇性腦病、線粒體病等推薦為生酮飲食適應(yīng)癥。Sariego等[11]對60例難治性癲癇患兒進(jìn)行生酮飲食治療的研究發(fā)現(xiàn)其有效性與癲癇病因無關(guān)。Baomin Li等[12]使用生酮飲食治療31例難治性癲癇患兒，其中16例嬰兒痙攣有效率達(dá)81.25%，2例Doose綜合征患兒均發(fā)作完全緩解。而在Cinthya等[13]對48例難治性癲癇患兒進(jìn)行生酮飲食治療的研究中，癲癇性腦病組與非癲癇性腦病組療效無明顯差異。

本文中不明原因癲癇患兒有效率雖高于癥狀性癲癇患兒，但兩者間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），單一發(fā)作組與混合發(fā)作組患兒療效差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），提示癲癇病因與病程中出現(xiàn)的發(fā)作形式多寡可能并非生酮飲食療效的臨床影響因素。而嬰兒痙攣患兒療效更加顯著，表明嬰兒痙攣可能更適合于生酮飲食治療。但本文病例較少，仍需要進(jìn)一步大樣本研究。

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收稿日期：2018-1-5；修回日期：2018-2-27

編輯/王海靜