氨甲環(huán)酸在髖膝關(guān)節(jié)置換中的應(yīng)用研究進(jìn)展

王尉霖 張健

摘 要：氨甲環(huán)酸因能有效減少出血量，降低輸血率，其在髖膝關(guān)節(jié)置換中的應(yīng)用較為廣泛，應(yīng)用方式也較多樣化，包括局部給藥，靜脈與局部聯(lián)合給藥，口服給藥等。近年來(lái)，局部、聯(lián)合給藥的方式逐漸成為研究熱點(diǎn)，而關(guān)于口服氨甲環(huán)酸的相關(guān)研究還較少，筆者對(duì)氨甲環(huán)酸尤其是當(dāng)前口服形式的應(yīng)用研究進(jìn)行總結(jié)和分析，并作一綜述。

關(guān)鍵詞：人工關(guān)節(jié)置換術(shù)；氨甲環(huán)酸；口服；出血；輸血

中圖分類(lèi)號(hào)：R687.4 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.07.014

文章編號(hào)：1006-1959（2018）07-0039-04

Progress in the Study of Hip and Knee Replacement in Tranexamic Acid

WANG Wei-lin，ZHANG Jian

（Department of Orthopaedics，F(xiàn)irst Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400042，China）

Abstract：Tranexamic acid is effective in reducing blood loss and blood transfusion rate.It is widely used in hip and knee joint replacements and has a variety of application methods，including local administration，combined intravenous and local administration， oral administration，etc.In recent years，the topical and co-administration methods have gradually become a research hotspot，and there are few related studies on oral tranexamic acid.The author summarizes and analyzes the application research of tranexamic acid， especially the current oral forms，and makes a review.

Key words：Artificial joint replacement；Tranexamic acid；Oral；Bleeding；Blood transfusion

骨關(guān)節(jié)炎、股骨頭缺血性壞死、髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良等關(guān)節(jié)外科常見(jiàn)疾病的終末期表現(xiàn)為疼痛畸形和功能障礙，患者致殘率較高，生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響，多需行人工關(guān)節(jié)置換手術(shù)治療，包括人工膝關(guān)節(jié)置換（total knee arthroplasty，TKA）和人工髖關(guān)節(jié)置換（total hip arthroplasty，THA）。隨著假體設(shè)計(jì)的更新以及手術(shù)方式的改進(jìn)，人工關(guān)節(jié)置換術(shù)在臨床的應(yīng)用愈加廣泛。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2015年在中國(guó)開(kāi)展的人工關(guān)節(jié)置換手術(shù)近40萬(wàn)臺(tái)次，并且每年以25%～30%的速度繼續(xù)增長(zhǎng)[1]。盡管人工關(guān)節(jié)置換術(shù)相對(duì)較成熟，但有學(xué)者曾報(bào)道單側(cè)TKA術(shù)后顯性失血量可高達(dá)1200～1900 ml[2]，TKA術(shù)后患者輸血率約11%～21%，THA患者輸血率約16%～37%。而輸血有發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)、感染病毒性肝炎等傳染病的風(fēng)險(xiǎn)[3]，過(guò)多的輸血也會(huì)造成較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，延緩術(shù)后康復(fù)。目前，大多數(shù)關(guān)節(jié)外科醫(yī)生會(huì)在圍手術(shù)期進(jìn)行全面化、系統(tǒng)化的血液管理方式來(lái)促進(jìn)患者快速康復(fù)[4]，其中氨甲環(huán)酸的應(yīng)用仍然是必不可少的重要環(huán)節(jié)之一。近年來(lái)，關(guān)節(jié)內(nèi)局部應(yīng)用、局部與靜脈聯(lián)合應(yīng)用氨甲環(huán)酸的方式逐漸成為研究熱點(diǎn)，而關(guān)于口服氨甲環(huán)酸的研究還較少，其有效性和安全性尚未明確。故本文就氨甲環(huán)酸在髖膝關(guān)節(jié)置換中的應(yīng)用研究進(jìn)展作一綜述，并重點(diǎn)探討和總結(jié)口服氨甲環(huán)酸的有效性和安全性。

1氨甲環(huán)酸的作用機(jī)制與用藥途徑

氨甲環(huán)酸是一種人工合成的具有抗纖維蛋白溶解的賴(lài)氨酸衍生物，它通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制纖溶酶原的賴(lài)氨酸結(jié)合位點(diǎn)，阻斷纖維蛋白溶解，終止纖溶過(guò)程從而實(shí)現(xiàn)止血的作用，同時(shí)還能促進(jìn)纖維蛋白凝塊膠原形成，以增強(qiáng)血凝塊的穩(wěn)定性及強(qiáng)度，減少局部出血。對(duì)于關(guān)節(jié)外科，氨甲環(huán)酸因能有效減少出血量，降低輸血率，且不增加術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)而被熟知和運(yùn)用。目前氨甲環(huán)酸的用藥途徑較多，早期常用的是靜脈滴注，隨著快速康復(fù)的實(shí)施推行，對(duì)氨甲環(huán)酸的不同用法的研究提出更高更細(xì)致的要求。

2氨甲環(huán)酸常見(jiàn)用藥途徑的研究熱點(diǎn)

2.1局部給藥 局部給藥是指采用對(duì)創(chuàng)面局部灌洗或關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射氨甲環(huán)酸的方式。其優(yōu)勢(shì)是能夠在出血點(diǎn)、手術(shù)創(chuàng)面提供最大藥物濃度，而僅有少量的全身吸收[5]。研究表明[6]在關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射1.5 g氨甲環(huán)酸80 min后測(cè)得其血藥濃度僅為4.5 mg/L。Aggarwal[7]等對(duì)70例行雙側(cè)膝關(guān)節(jié)置換的患者進(jìn)行了前瞻性研究，指出局部比靜脈在減少出血量上更加有效。而由DiBlasi等[8] 研究發(fā)現(xiàn)，髖膝關(guān)節(jié)置換中局部與靜脈使用氨甲環(huán)酸對(duì)于減少失血量，降低輸血率都是有效的，但局部用法在防止血紅白蛋下降方面更加有效，并認(rèn)為這種增加的效應(yīng)伴隨而來(lái)的是更高的花費(fèi)。雖然局部給藥的方式目前應(yīng)用較廣泛，尤其對(duì)于膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)，但同樣存在一些缺點(diǎn)比如污染的針頭可能增加假體周?chē)腥镜娘L(fēng)險(xiǎn)，甚至導(dǎo)致嚴(yán)重的膿毒癥[9]。

2.2局部聯(lián)合靜脈給藥 在2015年發(fā)表的髖膝關(guān)節(jié)置換血液管理中氨甲環(huán)酸使用方法的專(zhuān)家共識(shí)，其中推薦局部和靜脈聯(lián)合應(yīng)用[10]，這不僅為眾多關(guān)節(jié)外科醫(yī)師提供了參考，同時(shí)也間接反映了氨甲環(huán)酸在關(guān)節(jié)置換中占據(jù)著重要的地位，其在減少出血量，降低輸血率，促進(jìn)患者康復(fù)等方面的作用是不可否認(rèn)的。Wu等[11]對(duì)于聯(lián)合和單獨(dú)靜脈使用氨甲環(huán)酸的有效性、安全性做了深入研究，他們的實(shí)驗(yàn)對(duì)象為髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后翻修的患者，結(jié)果觀察到聯(lián)合組平均出血量、引流量、血紅蛋白下降的最大值均比單獨(dú)靜脈組要低，同時(shí)輸血量也減少，這些結(jié)果經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析具有顯著性差異，指出聯(lián)合應(yīng)用氨甲環(huán)酸可以更加有效減少出血。而最近有人進(jìn)行了關(guān)于聯(lián)合用藥新的研究并得出相反的結(jié)論，Song等[12]對(duì)200例在導(dǎo)航輔助系統(tǒng)下行TKA的患者做了隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果顯示使用氨甲環(huán)酸也不會(huì)給患者功能康復(fù)帶來(lái)較多優(yōu)勢(shì)。

3口服氨甲環(huán)酸在髖膝關(guān)節(jié)置換中的應(yīng)用研究

早在2013年就有學(xué)者認(rèn)為對(duì)于膝關(guān)節(jié)置換術(shù)，口服氨甲環(huán)酸是一種方便管理、安全同時(shí)也能有效減少術(shù)后出血，降低輸血率的方式[13]。最近Lee等[14]對(duì)初次膝關(guān)節(jié)置換中口服氨甲環(huán)酸的療效做了相關(guān)研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)口服組的血紅蛋白下降值、術(shù)后引流量、總失血量都少于對(duì)照組，并且組間差值具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在輸血率以及血栓事件并發(fā)癥上兩者并無(wú)明顯差別。Yuan[15]等在膝關(guān)節(jié)置換中采用不同的三種給藥方式進(jìn)行了前瞻性研究，表明通過(guò)不同方式使用氨甲環(huán)酸均能有效減少膝關(guān)節(jié)置換中的出血量，降低輸血率，而口服氨甲環(huán)酸的花費(fèi)是靜脈、局部使用中最少的，因此認(rèn)為口服是一種安全有效、費(fèi)用低廉的給藥方式。

對(duì)于初次髖關(guān)節(jié)置換，氨甲環(huán)酸口服形式的有效性研究最早是由Lee等[16]在2016年報(bào)道的，他們將患者隨機(jī)分為兩組，試驗(yàn)組在麻醉前2 h口服1 g氨甲環(huán)酸，在術(shù)后的6 h、12 h分別再給予1次，而對(duì)照組則不給于氨甲環(huán)酸。結(jié)果說(shuō)明口服形式在減少術(shù)后出血和減少血紅蛋白下降方面是有效安全的。另外，結(jié)果顯示兩組的術(shù)后引流量比其他研究報(bào)道的普遍要低，研究者分析造成這一結(jié)果的主要原因是使用了短時(shí)間的低壓切口引流，說(shuō)明不同的負(fù)壓技術(shù)會(huì)對(duì)試驗(yàn)結(jié)果造成一定的誤差。而最近Luo等[17]對(duì)比研究了在初次髖關(guān)節(jié)置換中氨甲環(huán)酸三種不同方式的有效性，表明口服氨甲環(huán)酸的療效不低于其他另外給藥形式，但是相對(duì)于靜脈和局部，口服方式卻有著更少的花費(fèi)，故從成本效益和管理方式上講，口服是更具優(yōu)勢(shì)的方式。

4口服氨甲環(huán)酸在關(guān)節(jié)置換中的劑量、應(yīng)用時(shí)機(jī)和頻次

口服氨甲環(huán)酸在形式上更加簡(jiǎn)便，利于實(shí)施和管理，而且在減少失血量、降低輸血率等方面和其他方式是具有可比性的，但口服用藥最合適的劑量、應(yīng)用時(shí)間和頻次目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

4.1劑量 根據(jù)近期一些隨機(jī)對(duì)照研究中的數(shù)據(jù)顯示，所采用口服方式的試驗(yàn)對(duì)象藥物劑量可以是固定的，如所有患者均口服1000 mg或1950 mg的氨甲環(huán)酸，也可以按10 mg/kg的標(biāo)準(zhǔn)個(gè)體化給藥。Chen等[18]研究過(guò)靜脈給予固定劑量的方式，認(rèn)為固定劑量也可以有效減少出血。但針對(duì)口服的最佳劑量，仍需要更多高質(zhì)量的隨機(jī)試驗(yàn)來(lái)確定。

4.2應(yīng)用時(shí)機(jī) 由于藥物的藥代動(dòng)力學(xué)決定了其使用的劑量和時(shí)間，研究表明氨甲環(huán)酸的生物利用率為34%，其在體內(nèi)約8 h后完全被清除。靜脈注射10 mg/kg的氨甲環(huán)酸，其血藥濃度在1 h內(nèi)迅速到達(dá)頂峰，并且能以止血效果的低水平血藥濃度維持至少3 h[19]。根據(jù)這一特性，大多給藥時(shí)間會(huì)選擇在麻醉誘導(dǎo)時(shí)或切皮前，其目的是為了在手術(shù)進(jìn)行到主要步驟時(shí)能發(fā)揮氨甲環(huán)酸最大的止血效應(yīng)，以減少術(shù)中出血。同理，對(duì)于口服方式而言，當(dāng)攝入10～15 mg/kg劑量的氨甲環(huán)酸，在2 h左右具有最大的抗纖溶效應(yīng)。故理論上在術(shù)前2 h給藥最有效，這是目前學(xué)者們首選的方式，但未來(lái)還需要更多對(duì)照研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。

4.3頻次 由于氨甲環(huán)酸的半衰期相對(duì)較短，故多次重復(fù)給藥理論上有利于血藥濃度的穩(wěn)定，保證藥效的持續(xù)性。而口服給藥需要經(jīng)過(guò)胃腸道吸收，但麻醉和手術(shù)應(yīng)激導(dǎo)致短時(shí)間內(nèi)胃腸功能受到影響，加上術(shù)后惡心嘔吐等因素，可能均會(huì)延緩藥物的吸收，使其藥效大大減弱。最近Perreault等[20]對(duì)膝關(guān)節(jié)置換中口服氨甲環(huán)酸做了大樣本的回顧性隊(duì)列研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)單次劑量組血紅蛋白下降值為3.5 g/dl，輸血率為9.6%，兩次劑量組血紅蛋白下降值3.4 g/dl，輸血率為7.0%，以上兩組分別與空白對(duì)照組的4.2 g/dl，15.4%相比，組間經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而單次劑量組與兩次劑量組相比其差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。故認(rèn)為口服氨甲環(huán)酸在減少出血量，降低輸血率等方面是有效的，但兩次劑量的用法并不一定比單次劑量更有優(yōu)勢(shì)。

5口服氨甲環(huán)酸的安全性

迄今為止，口服氨甲環(huán)酸產(chǎn)生的不良反應(yīng)較少見(jiàn)，曾經(jīng)報(bào)道過(guò)的有過(guò)敏反應(yīng)，胃腸功能紊亂，視覺(jué)受損等[21]。目前已經(jīng)有不少隨機(jī)對(duì)照研究認(rèn)為口服氨甲環(huán)酸與其他途徑在血栓等并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)上沒(méi)有顯著差異，其使用是較為安全的。

6合并血栓的患者使用氨甲環(huán)酸的安全性

氨甲環(huán)酸作為一種抗纖溶藥物，有研究發(fā)現(xiàn)其不會(huì)抑制血管壁上的纖維蛋白活性，但是它是否會(huì)對(duì)損傷的內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生影響目前尚不清楚。雖然其半衰期相對(duì)較短，但理論上仍可能增加血液中局部纖維蛋白的含量，造成深靜脈血栓形成和肺栓塞等并發(fā)癥。多數(shù)學(xué)者在研究氨甲環(huán)酸就關(guān)節(jié)置換術(shù)后降低輸血率，減少出血量等方面有效的同時(shí)，通常也會(huì)研究其對(duì)術(shù)后并發(fā)癥有無(wú)直接或間接影響，比如下肢深靜脈血栓形成、肺栓塞、心腦血管意外等，充分評(píng)估其安全性。但在很多隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中選取的幾乎是相對(duì)健康的患者，往往將已經(jīng)合并血栓的患者排除，這可能會(huì)對(duì)試驗(yàn)結(jié)果造成偏倚。最近Sabbag等[22]回顧了1620例行關(guān)節(jié)置換手術(shù)前就合并有靜脈血栓栓塞的患者（THAs=612，TKAs=1008），表明靜脈使用氨甲環(huán)酸對(duì)合并有靜脈血栓栓塞的患者是安全的。另外Jansen等[23]也通過(guò)研究認(rèn)為局部、口服與靜脈聯(lián)合使用氨甲環(huán)酸對(duì)合并下肢深靜脈血栓史的患者是安全的，并不增加血栓的風(fēng)險(xiǎn)。

7總結(jié)

氨甲環(huán)酸能有效減少出血量，降低輸血率，并且不增加血栓等并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，其在人工髖膝關(guān)節(jié)置換中的應(yīng)用愈加廣泛。數(shù)年來(lái)學(xué)者們對(duì)氨甲環(huán)酸進(jìn)行了各種不同給藥途徑的有效性和安全性研究，由最早的靜脈用藥、局部注射，到局部與靜脈聯(lián)合應(yīng)用，再到如今有著花費(fèi)小、安全、易于管理優(yōu)勢(shì)的口服給藥方式，對(duì)其越來(lái)越深入的研究不僅反映了氨甲環(huán)酸在關(guān)節(jié)置換圍手術(shù)期血液管理中重要的地位，同時(shí)也是當(dāng)前快速康復(fù)趨勢(shì)下的研究熱點(diǎn)。未來(lái)仍需要更多大樣本、多中心的高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)支持口服氨甲環(huán)酸的有效性和安全性，建立全面化、個(gè)體化的運(yùn)用標(biāo)準(zhǔn)，幫助患者實(shí)現(xiàn)快速康復(fù)。

參考文獻(xiàn)：

[1]戴尅戎，李慧武，嚴(yán)孟寧.我國(guó)人工關(guān)節(jié)加速發(fā)展的二十年[J].中華關(guān)節(jié)外科雜志（電子版），2015，9（6）：1-4.

[2]Kalairajah Y，Simpson D，Cossey AJ，et al.Blood loss after total knee replacement：effects of computer-assisted surgery[J].J Bone Joint Surg Br，2005，87（11）：1480-1482.

[3]Shander A，Javidroozi M，Naqvi S，et al.An update on mortality and morbidity in patients with very low postoperative hemoglobin levels who decline blood transfusion（CME）[J].Transfusion，2014，54（10 Pt 2）：2688-2695.

[4]周宗科，翁習(xí)生，曲鐵兵，等.中國(guó)髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)加速康復(fù)——圍術(shù)期管理策略專(zhuān)家共識(shí)[J].中華骨與關(guān)節(jié)外科雜志，2016，9（1）：10-15.

[5]Ishida K，Tsumura N，Kitagawa A，et al.Intra-articular injection of tranexamic acid reduces not only blood loss but also knee joint swelling after total knee arthroplasty[J].International Orthopaedics，2011，35（11）：1639-1645.

[6]Wong J，Abrishami A，El BH，et al.Topical application of tranexamic acid reduces postoperative blood loss in total knee arthroplasty：a randomized，controlled trial[J].J Bone Joint Surg Am，2010，92（15）：2503-2513.

[7]Aggarwal AK，Singh N，Sudesh P.Topical vs Intravenous Tranexamic Acid in Reducing Blood Loss After Bilateral Total Knee Arthroplasty：A Prospective Study[J].Journal of Arthroplasty，2016，31（7）：1442-1448.

[8]Diblasi JF，Smith RP，Garavaglia J，et al.Comparing Cost，Efficacy， and Safety of Intravenous and Topical Tranexamic Acid in Total Hip and Knee Arthroplasty[J].American Journal of Orthopedics，2016，45（7）：E439-E443.

[9]Klak M，Anakkala N，Wang W，et al.Tranexamic acid，an inhibitor of plasminogen activation，aggravates staphylococcal septic arthritis and sepsis[J].Scandinavian Journal of Infectious Diseases，2010，42（5）：351-358.

[10]岳辰，周宗科，裴福興，等.中國(guó)髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)圍術(shù)期抗纖溶藥序貫抗凝血藥應(yīng)用方案的專(zhuān)家共識(shí)[J].中華骨與關(guān)節(jié)外科雜志，2015，8（4）：281-285.

[11]Wu YG，Zeng Y，Yang TM，et al.The Efficacy and Safety of Combination of Intravenous and Topical Tranexamic Acid in Revision Hip Arthroplasty：A Randomized，Controlled Trial[J].Journal of Arthroplasty，2016，31（11）：2548-2553.

[12]Song EK，Seon JK，Prakash J，et al.Combined Administration of IV and Topical Tranexamic Acid is Not Superior to Either Individually in Primary Navigated TKA[J].Journal of Arthroplasty，2016，32（1）：37-42.

[13]Alipour M，Tabari M，Keramati M，et al.Effectiveness of oral Tranexamic acid administration on blood loss after knee artroplasty：a randomized clinical trial[J].Transfusion&Apheresis; Science Official Journal of the World Apheresis Association Official Journal of the European Society for Haemapheresis，2013，49（3）：574-577.

[14]Lee QJ，Ching WY，Wong YC.Blood Sparing Efficacy of Oral Tranexamic Acid in Primary Total Knee Arthroplasty：A Randomized Controlled Trial[J].Knee Surgery&Related; Research，2017，29（1）：57-62.

[15]Yuan X，Li B，Wang Q，et al.Comparison of 3 Routes of Administration of Tranexamic Acid on Primary Unilateral Total Knee Arthroplasty：A Prospective，Randomized，Controlled Study[J].Journal of Arthroplasty，2017，32（9）：2738-2743.

[16]Lee QJ，Chang WYE，Wong YC.Blood-Sparing Efficacy of Oral Tranexamic Acid in Primary Total Hip Arthroplasty[J].Journal of Arthroplasty，2017，32（1）：139-142.

[17]Luo ZY，Wang HY，Wang D，et al.Oral vs Intravenous vs Topical Tranexamic Acid in Primary Hip Arthroplasty：A Prospective，Randomized，Double-Blind，Controlled Study[J].Journal of Arthroplasty，2018，33（3）：786-793.

[18]Chen X，Cao X，Yang C，et al.Effectiveness and Safety of Fixed-Dose Tranexamic Acid in Simultaneous Bilateral Total Knee Arthroplasty：A Randomized Double-Blind Controlled Trial[J].Journal of Arthroplasty，2016，31（11）：2471-2475.

[19]Kaku Y，Ito T，Kudo K，et al.Generalized fixed drug eruption induced by tranexamic acid[J].European Journal of Dermatology，2014，24（3）：408-409.

[20]Perreault RE，F(xiàn)ournier CA，Mattingly DA，et al.Oral Tranexamic Acid Reduces Transfusions in Total Knee Arthroplasty[J].Journal of Arthroplasty，2017，32（10）：2990-2994.

[21]Kaku Y，Ito T，Kudo K，et al.Generalized fixed drug eruption induced by tranexamic acid[J].European Journal of Dermatology，2014，24（3）：408-409.

[22]Sabbag OD，Abdel MP，Amundson AW，et al.Tranexamic Acid Was Safe in Arthroplasty Patients With a History of Venous Thromboembolism：A Matched Outcome Study[J].Journal of Arthroplasty，2017，32（9S）：S246-S250.

[23]Jansen JA，Jrc L，Bam S.Combined intravenous，topical and oral tranexamic acid administration in total knee replacement：Evaluation of safety in patients with previous thromboembolism and effect on hemoglobin level and transfusion rate[J].Knee，2017，24（5）：1206-1212.

收稿日期：2017-12-18；修回日期：2018-1-22

編輯/楊倩