高血糖狀態(tài)對(duì)膿毒癥患者腸道菌群影響

王靜蓉 皇鑫

[摘要] 目的 觀察應(yīng)激性高血糖控制時(shí)間點(diǎn)對(duì)腸道微生態(tài)的影響。方法 觀察該科2015年1月—2017年12月收治的膿毒癥患者，依據(jù)入組患者血糖分別在3 d（A組）、7 d（B組）、10 d（C組）達(dá)標(biāo)情況分組，同時(shí)記錄大便菌群變化情況，共計(jì)167例患者。結(jié)果 A組和B組比較，大便菌群失調(diào)情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但A和C組比較（χ2=19.700，P<0.05），B和C組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=21.120，P<0.05），以C組的菌群失調(diào)發(fā)生率最高（54.17%）。結(jié)論 膿毒癥的患者因早期即使用抗菌素，加上應(yīng)激性高血糖的發(fā)生，早期就有腸道菌群失調(diào)發(fā)生，在7 d內(nèi)血糖控制達(dá)標(biāo)患者，菌群失調(diào)發(fā)生率低，但在10 d才達(dá)標(biāo)的患者發(fā)生率高，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異?？刂蒲侵捣€(wěn)定和血糖時(shí)間窗同樣重要。

[關(guān)鍵詞] 應(yīng)激性高血糖；腸道微生態(tài)；膿毒癥

[中圖分類號(hào)] R587 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1672-5654（2018）12（b）-0144-03

腸道微生物菌群是一個(gè)龐大復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，占全身菌群總數(shù)的80%左右，也被稱為“第二基因組”，在每個(gè)人的腸道中都存在約1.5 kg的細(xì)菌，這些細(xì)菌對(duì)人類的健康產(chǎn)生了巨大的影響，它們通常以一種敏感的平衡在腸道中生存，但這種平衡一旦打亂，就會(huì)誘發(fā)多種疾病。腸道微生態(tài)與宿主遺傳因素之間存在密切關(guān)系，人的基因會(huì)對(duì)腸道微生態(tài)產(chǎn)生重要影響。血糖水平對(duì)腸道菌群的影響在糖尿病患者中研究較廣泛，應(yīng)激性高血糖水平的維持可導(dǎo)致危重患者腸道菌群紊亂是一致共識(shí)，但是臨床研究報(bào)道很少。

該文以2015年1月—2017年12月收治的107例患者為研究對(duì)象，目的是通過對(duì)臨床病例的觀察，對(duì)血糖控制的時(shí)間點(diǎn)和腸道菌群之間的關(guān)系做一個(gè)初步的探討。因糞便菌群可代表整個(gè)消化道菌群的狀況，所有該次選用了簡(jiǎn)便易行的大便涂片染色法進(jìn)行觀察。

1 資料與方法

1.1 一般資料

觀察該科收治的膿毒癥患者共計(jì)167例。入組標(biāo)準(zhǔn)：①依據(jù)2014年最新膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合膿毒癥診斷。②應(yīng)激性高血糖診斷標(biāo)準(zhǔn)：接診后當(dāng)天連續(xù)檢測(cè)2次血糖，>10 mmol/L，排外有糖尿病基礎(chǔ)，患者血糖值以24 h內(nèi)患者監(jiān)測(cè)血糖的平均值計(jì)算。③血糖控制標(biāo)準(zhǔn)<10.0 mmol/L。達(dá)標(biāo)值以24 h內(nèi)患者監(jiān)測(cè)血糖的平均值計(jì)算。④監(jiān)測(cè)期間，患者每間隔1～2 h復(fù)測(cè)一次血糖。觀察期間死亡或終止治療者排除，入組患者共167例。通過靜脈泵入胰島素或皮下給藥兩種途徑控制血糖。血糖控制3 d達(dá)標(biāo)為A組有67例，7 d為B組52例，10 d為C組48例。該研究所選病例均通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，同時(shí)征得患者及家屬同意?；颊咭话闱闆r見表1。

對(duì)各組患者性別、年齡、入院血糖、達(dá)標(biāo)血糖及APCHEII評(píng)分等一般情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，入組患者一般情況具有可比性。

1.2 血糖監(jiān)測(cè)方法

采用強(qiáng)生（中國(guó)）有限公司提供的ONE TOURCHR-BASICICTM血糖測(cè)定儀及血糖試紙（ONE TOURCHR試紙）進(jìn)行手指血糖測(cè)定。

1.3 糞便菌群分析方法

分別在入院第3、7、10天采集大便樣本，留取樣本在30 min內(nèi)進(jìn)行涂片、染色及鏡檢。觀察G-球菌及桿菌，G+球菌及桿菌，并進(jìn)行計(jì)數(shù)和比例計(jì)算。糞便涂片診斷腸道菌群的理論和基礎(chǔ)，對(duì)每份糞便標(biāo)本快速涂片革蘭氏染色以快速診斷腸道菌群失調(diào)癥，按照菌種總數(shù)及菌群分布為正常大便及I、II、III度菌群失調(diào)癥。I、II度為數(shù)量改變，III度菌群失調(diào)是質(zhì)量改變[1]。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)數(shù)資料組間進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 統(tǒng)計(jì)結(jié)果

A組和B組比較，大便菌群失調(diào)情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但A、B、C 3組比較，糞便檢測(cè)結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，以C組的菌群失調(diào)最高，見表2。

2.2 統(tǒng)計(jì)分析

入組患者均為感染患者，入科后據(jù)感染情況都不同程度使用了抗菌素，所以菌群失調(diào)在早期均有表現(xiàn)，3組患者入院血糖值和達(dá)標(biāo)值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），有可比性。但血糖控制在3 d和7 d達(dá)標(biāo)患者，菌群失調(diào)發(fā)生率低，且組間比較無差異性。但A組（3 d）和C組（10 d）比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=19.700，P<0.05）；B（7 d）和C（10 d）組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=21.120，P<0.05），以C組的菌群失調(diào)發(fā)生率最高（54.17%）。因?yàn)槟摱景Y患者在降血糖的治療中爭(zhēng)議較多，積極強(qiáng)化胰島素治療，可能增加膿毒癥患者發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，而且不能降低患者的入住時(shí)間和死亡率。該次觀察的臨床結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)于應(yīng)激性高血糖患者3～7 d內(nèi)平穩(wěn)控制血糖達(dá)標(biāo)，腸道菌群失調(diào)發(fā)生率無差異，而超過1周后的患者，菌群失調(diào)情況明顯增多，意味著患者發(fā)生腸道菌群移位，二次感染幾率增加，ICU滯留時(shí)間延長(zhǎng)。

3 討論

在人體內(nèi)大約1 012的共生菌定植，并一起構(gòu)成了獨(dú)立的胃腸道微生態(tài)系統(tǒng)[2]。胃腸道微生態(tài)菌群數(shù)量和質(zhì)量的改變—菌群失調(diào)，導(dǎo)致危重癥患者的胃腸道粘膜完整性受損，最終導(dǎo)致危重患者器官功能障礙及不良預(yù)后的發(fā)生[3]。

應(yīng)激性高血糖是危重癥患者體內(nèi)代謝過程紊亂的重要標(biāo)志。己報(bào)道的ICU內(nèi)應(yīng)激性高血糖發(fā)生率大約在50%～80%[4]，部分原因是因?yàn)槲Ｖ鼗颊甙l(fā)生了內(nèi)源性胰島素抵抗等改變導(dǎo)致的[5]。膿毒癥時(shí)應(yīng)激性高血糖可誘導(dǎo)前炎癥因子增加（如腫瘤壞死因子、IL-6），產(chǎn)生自由基，激活蛋白酶K，減少PGI2和NO生成，并導(dǎo)致CRP升高。在炎性介質(zhì)TNF-α引起的胃腸道屏障受損的患者，高血糖可以導(dǎo)致了消化道微生態(tài)的改變[6]。

腸道微生態(tài)的紊亂可以通過多種機(jī)制來影響血糖的調(diào)控，血糖水平的異常也可以導(dǎo)致腸道微生態(tài)的改變。目前有研究認(rèn)為，腸道微生態(tài)可以通過對(duì)循環(huán)中的支鏈氨基酸濃度的影響來改變胰島素抵抗情況的發(fā)生，Pedersen HK等人[7]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也證實(shí)，擬桿菌類能誘導(dǎo)胰島素抵抗、血糖耐受性不良和血清BCAAs水平升高。而Larsen[8]發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者腸道菌群內(nèi)乳桿菌含量隨血糖值升高而明顯降低，一項(xiàng)涉及17個(gè)對(duì)照群體的Meta分析也指出，益生菌的補(bǔ)充可以調(diào)整胃腸道菌群 ，從而改善患者的空腹血糖值。國(guó)內(nèi)張芹等人[9]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中觀察到，高血糖小鼠糞便菌群多樣性下降，糞便中含有大量的Firmicutes（ 厚壁菌門），而 Bacteroidetes（擬桿菌門）數(shù)量下降。

一直以來腸道菌群對(duì)血糖的影響基本是局限在糖尿病領(lǐng)域。2012年，拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)指南對(duì)膿毒癥患者高血糖控制給出如下建議[10]：當(dāng)連續(xù)兩次檢測(cè)血糖水平>10.0 mmol/L時(shí)，須給予胰島素治療，使血糖≤10.0 mmol/L對(duì)危重癥患者更多的是強(qiáng)調(diào)血糖水平的控制。2015年，Katsuya等人在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中觀察到，持續(xù)24 h存在的高血糖狀態(tài)，可以導(dǎo)致腸系膜淋巴結(jié)中IL-1β和IL-6的表達(dá)，顯著改變胃腸道免疫功能和微生態(tài)狀況，提出了血糖持續(xù)時(shí)間對(duì)腸道菌群和免疫的影響。結(jié)合以上國(guó)內(nèi)外研究，該文把膿毒癥、高血糖、腸道菌群紊亂三種病理狀態(tài)放在一起來進(jìn)行了初步的探討，并強(qiáng)調(diào)血糖值的控制和時(shí)間窗的把握同樣重要。通過該次的研究觀察，對(duì)于應(yīng)激性高血糖患者3～7 d內(nèi)平穩(wěn)控制血糖達(dá)標(biāo)，腸道菌群失調(diào)發(fā)生率無差異，而超過1周后的患者，菌群失調(diào)情況明顯增多。通過對(duì)A、B、C 3組患者的比較，我們看到在病程第10天血糖值仍然不達(dá)標(biāo)的患者腸道菌群變化有顯著差異。所以，在危重患者的應(yīng)激性高血糖的控制應(yīng)該做到積極有效，盡可能讓患者的血糖在3～7 d內(nèi)達(dá)標(biāo)。目前，僅是對(duì)患者的糞便進(jìn)行涂片革蘭氏染色觀察，此方法的優(yōu)點(diǎn)是研究經(jīng)典、傳統(tǒng)、即時(shí)，各級(jí)醫(yī)院都能開展；可以擴(kuò)大觀察的樣本，缺點(diǎn)是對(duì)菌群的多樣性的變化缺乏了解，所以進(jìn)一步需要做的是觀察危重癥患者在高血糖因素下腸道微生態(tài)菌群多樣性的具體改變，以及對(duì)患者預(yù)后及器官功能的影響。

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（收稿日期：2018-09-18）