胰島素自身免疫綜合征的臨床特點(diǎn)分析并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

韋俊芳，趙艷艷，趙琳琳，馬笑堃，郝曉，吳文訊，秦貴軍

胰島素自身免疫綜合征（insulin autoimmune syndrome，IAS）屬于自身免疫性低血糖癥（autoimmune hypoglycemia，AIH），是一種少見的可引起嚴(yán)重低血糖的內(nèi)分泌疾病。20世紀(jì)80年代日本學(xué)者HIRATA［1］首次報(bào)道，50余年來(lái)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中報(bào)道的病例數(shù)已達(dá)400余例，且以日本報(bào)道最多。TAKAYAMA-HASUMI等［2］于1979—1981年在日本2 094家醫(yī)院以問(wèn)卷形式進(jìn)行的一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查顯示，除外使用口服降糖藥物或外源性胰島素引起低血糖等原因，IAS發(fā)病率僅次于胰島素瘤和胰外腫瘤，高居第3位。而我國(guó)至2016年僅報(bào)道90余例IAS患者［3-7］，夏維波等［8］總結(jié)其收集的IAS患者資料，其中有2例因誤診為胰島素瘤而行外科手術(shù)治療。因此，正確識(shí)別IAS對(duì)于指導(dǎo)臨床工作具有顯著的現(xiàn)實(shí)意義。本研究總結(jié)10例IAS患者的臨床特點(diǎn)，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)其進(jìn)行復(fù)習(xí)，以期在臨床工作中減少對(duì)IAS漏診、誤診及不必要的手術(shù)治療。

表1 10例IAS患者入院時(shí)及隨訪資料Table 1 The clinical characteristics of ten patients with IAS during initial and subsequent follow-up visits

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院病案室計(jì)算機(jī)檢索2007年1月—2017年5月內(nèi)分泌與代謝病科確診為IAS的患者共10例。

1.2 方法 回顧性總結(jié)10例IAS患者的臨床特點(diǎn)及隨訪情況，包括一般資料〔性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、病程等〕、低血糖發(fā)作時(shí)間、既往史（Graves病史、含硫基藥物服用史、糖尿病病史、胰島素應(yīng)用史或其他既往史等）、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查、治療及隨訪情況。其中實(shí)驗(yàn)室檢查包括：血生化、甲狀腺功能、胰高血糖素、生長(zhǎng)激素、皮質(zhì)醇、胰島細(xì)胞抗體（ICA）、谷氨酸脫羧酶抗體（GADA）水平、胰島素自身抗體（IAA），測(cè)定5 h口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）的血糖、C肽、胰島素水平及低血糖發(fā)作時(shí)血糖、C肽、胰島素水平；影像學(xué)檢查包括腹部超聲、腹部增強(qiáng)CT、胰腺灌注成像、垂體MRI等。隨訪方式為定期電話或門診復(fù)查，隨訪內(nèi)容為癥狀轉(zhuǎn)歸、用藥、血糖和胰島素抗體等情況，以及治療和預(yù)后情況。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床資料 本組10例IAS患者，其中男5例，女5例，男女比例為1∶1；年齡21～74歲，60歲及以上6例；病程8 d～11年。低血糖多于夜間和凌晨發(fā)作；5例患者有含巰基藥物服用史，其中1例患者有Graves病史，發(fā)病前曾服用甲巰咪唑；余4例患者分別為服用卡托普利2例，硫普羅寧1例，鹽酸吡硫醇1例；3例患者伴有2型糖尿病且有胰島素應(yīng)用史；2例患者無(wú)明顯誘因發(fā)生IAS；1例患者伴未分化關(guān)節(jié)炎；10例患者均呈典型低血糖表現(xiàn)，其中4例患者出現(xiàn)意識(shí)不清、昏迷。10例患者均行胰島素相關(guān)抗體測(cè)定，其中血生化、甲狀腺功能、胰高血糖素、生長(zhǎng)激素、皮質(zhì)醇、ICA、GADA均陰性，IAA均陽(yáng)性。影像學(xué)檢查：4例患者行胰腺CT，其中1例示胰體尾稍大，不排除胰體尾增生可能；8例患者行腹部超聲，均未見異常；1例患者行胰腺灌注成像，未見異常；2例患者行垂體MRI，未見異常（見表1）。

2.2 OGTT結(jié)果 10例患者中5例患者進(jìn)行5 h OGTT，其中1例因出現(xiàn)低血糖癥狀提前結(jié)束，3例患者僅進(jìn)行了3 h OGTT，2例患者（病例1、9）由于低血糖而頻繁進(jìn)食未能行OGTT；OGTT結(jié)果提示4例患者符合糖尿病，3例患者符合糖耐量受損，1例患者糖耐量正常（見表2）。

2.3 低血糖發(fā)作時(shí)血糖、C肽、胰島素水平結(jié)果 10例患者低血糖發(fā)作時(shí)胰島素與血糖比值、C肽與血糖比值、胰島素與C肽比值最高分別為1 340.35、6.84、240.19，最低分別為111.11、0.88、31.32；低血糖發(fā)作時(shí)血清胰島素水平均明顯升高，并與C肽水平升高程度不匹配（見表3）。

2.4 治療及隨訪 10例患者均予少食多餐、高纖維素低碳水化合物飲食，其中3例患者加用阿卡波糖；6例患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，其中5例患者加用潑尼松口服，起始劑量為5～30 mg/d，1例患者加用地塞米松（0.75 mg，3次/d）；1例患者加用雷公藤多苷（10 mg，3次/d），余3例未予藥物治療。5例有含巰基藥物服用史患者，均停用相應(yīng)藥物，1例伴Graves病患者，停用甲巰咪唑，行131I治療，并給予潑尼松15 mg，1次/d，未再發(fā)作低血糖；2例停用卡托普利改為鈣離子拮抗劑口服，均未再發(fā)作低血糖。10例IAS患者，完成隨訪9例，失訪1例，隨訪時(shí)間為1～12個(gè)月；其中8例患者未再出現(xiàn)低血糖癥狀；2例患者復(fù)查IAA較前明顯下降，1例患者于3個(gè)月后復(fù)查IAA轉(zhuǎn)陰（見表1）。

表2 8例IAS患者OGTT血糖、C肽、胰島素水平結(jié)果Table 2 OGTT blood glucose，insulin and C-peptide release test results of eight patients

表3 10例IAS患者低血糖發(fā)作時(shí)血糖、C肽、胰島素水平及胰島素釋放指數(shù)結(jié)果Table 3 Blood glucose，C-peptide，insulin and insulin release index of ten patients while hypoglycemia occuring

3 討論

IAS首次由HIRATA［1］報(bào)道，也稱為Hirata's disease，其本質(zhì)上是由結(jié)合胰島素、胰島素原或胰島素受體（胰島素模擬物）內(nèi)源性抗體滴度和親和力可變性及其顯著增加引起的罕見的自身免疫性疾?。?］。值得一提的是，胰島素及其類似物可以通過(guò)類似于IAS的機(jī)制導(dǎo)致糖代謝紊亂和低血糖的發(fā)生，因此，在臨床工作中易于將IAS與由于外源性胰島素引起的胰島素抗體導(dǎo)致的脆性糖尿病相互混淆［10-13］。經(jīng)典IAS的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：無(wú)外源性胰島素應(yīng)用的情況下自發(fā)性低血糖發(fā)作，高水平的血清免疫活性胰島素及高水平的IAA［14］，其中血清中存在高水平的IAA，以及與C肽水平升高不呈比例的高胰島素水平是IAS的顯著特點(diǎn)。

在大多數(shù)情況下，IAA是指具有κ輕鏈以及λ變量的多克隆IgG，Scatchard分析將IAA根據(jù)其與胰島素的親和力和結(jié)合容量的特點(diǎn)分為2種類型：低親和力和高結(jié)合容量、高親和力和低結(jié)合容量，當(dāng)胰島素抗體不飽和時(shí)胰島素可以與其結(jié)合而呈現(xiàn)胰島素抵抗和高血糖，當(dāng)抗體結(jié)合能力達(dá)到飽和時(shí)或由于某些原因促進(jìn)抗原抗體突然解離時(shí)，則出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖，從而表現(xiàn)出高低血糖交替的特點(diǎn)［15］。

誘導(dǎo)胰島素抗體產(chǎn)生的原因存在異質(zhì)性，盡管已經(jīng)推測(cè)IAS的病因涉及特異性人白細(xì)胞抗原（HLA）分型，潛在的自身免疫性疾病和/或病毒感染，含巰基的藥物，但I(xiàn)AS的確切病因機(jī)制至今尚未明確［16］。

目前文獻(xiàn)報(bào)道的引起IAS的含巰基藥物包括甲巰咪唑、谷胱甘肽、卡托普利、α-巰基丙酰甘氨酸（硫普羅寧）、α-硫辛酸、青霉胺、硫代葡萄糖金等；其機(jī)制可能是含巰基藥物通過(guò)與胰島素分子的二硫鍵相互作用誘導(dǎo)IAA形成，并增加其免疫原性［17］。

本研究10例IAS患者在低血糖發(fā)作時(shí)，同步檢測(cè)胰高血糖素、生長(zhǎng)激素、皮質(zhì)醇等升糖激素未見明顯異常，血清胰島素水平明顯升高，而且與C肽水平升高程度不匹配，IAA均明顯升高，其中5例有明確含巰基藥物服用史，3例有胰島素應(yīng)用史，停用此類藥物并加用類固醇激素后，2例低血糖未再發(fā)作，與文獻(xiàn)報(bào)道的IAS特點(diǎn)一致［18］。

此外，IAS多合并其他類型的自身免疫性疾病，以Graves病最常見［19］，少數(shù)合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、甲狀腺炎、系統(tǒng)性硬化病、黑棘皮病等，本研究中，1例伴有Graves病史，1例伴未分化關(guān)節(jié)炎也與上述研究結(jié)果相似。

同時(shí)，在臨床工作中，接受胰島素治療的患者中經(jīng)常出現(xiàn)胰島素抗體，故需鑒別IAA陽(yáng)性是由于外源性胰島素抗體還是內(nèi)源性胰島素抗體所致。EGUCHI［20］應(yīng)用Scatchard分析方法發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用外源性胰島素治療者胰島素抗體通常具有高親和力和低結(jié)合容量，很少引起低血糖癥，這與IAS中提出的IAA的低親和力和高結(jié)合容量特征不同。目前臨床上常用的放射免疫分析方法尚無(wú)法區(qū)分抗體性質(zhì)，但通常外源性胰島素所致胰島素抗體的滴度相對(duì)較低，且隨時(shí)間延長(zhǎng)逐漸下降，有自愈傾向，不會(huì)造成反復(fù)低血糖［21］。本研究中，3例患者同時(shí)合并2型糖尿病且應(yīng)用外源性胰島素，日胰島素用量均在30 U以上，停用胰島素超過(guò)5個(gè)t1/2后仍有反復(fù)低血糖發(fā)作，合并持續(xù)的高胰島素血癥，且胰島素水平升高超過(guò)C肽水平升高的倍數(shù)，因此支持IAS的診斷。

由于IAS和胰島細(xì)胞瘤臨床表現(xiàn)相似，均有反復(fù)發(fā)作低血糖且血清總免疫活性胰島素水平升高，因此臨床工作中需注意鑒別。結(jié)合文獻(xiàn)及本院10例IAS患者特點(diǎn)，筆者總結(jié)主要鑒別點(diǎn)如下：（1）胰島素瘤的低血糖多發(fā)生在空腹，而IAS的低血糖多發(fā)生在夜間和凌晨；胰島β細(xì)胞瘤患者出現(xiàn)低血糖時(shí)易出現(xiàn)昏迷，隨意進(jìn)食后一般不易緩解；胰島β細(xì)胞瘤患者體質(zhì)量大部分超重，而IAS患者體型正?；蛳荨＃?）多數(shù)胰島素瘤患者低血糖發(fā)作時(shí)，胰島素釋放指數(shù)＞0.4，文獻(xiàn)報(bào)道胰島素瘤的胰島素釋放指數(shù)為0.7～4.5，很少超過(guò)數(shù)百，同理推測(cè)胰島素/C肽也較小，表現(xiàn)為胰島素水平升高與C肽水平升高基本平行［22］；IAS患者低血糖發(fā)作時(shí)胰島素/血糖、胰島素/C肽相對(duì)于胰島素瘤等內(nèi)源性高胰島素血癥明顯升高，本研究中IAS胰島素釋放指數(shù)＞6.17～72.46，胰島素/C肽＞31.32～240.19，呈胰島素、C肽水平升高分離現(xiàn)象；（3）OGTT及動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)結(jié)果示IAS患者血糖波動(dòng)較大，呈低血糖、高血糖交替的特點(diǎn)，而胰島素瘤患者血糖整體處于較低水平；（4）IAA在胰島素瘤患者中呈陰性，而IAS患者中絕大多數(shù)為陽(yáng)性，且隨著病情緩解后IAA可轉(zhuǎn)陰；（5）影像學(xué)檢查如腹部彩色多普勒超聲、增強(qiáng)CT及胰腺動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI等在胰島素瘤患者中?？梢园l(fā)現(xiàn)占位病變，而IAS患者多為陰性，也有極少數(shù)影像學(xué)表現(xiàn)為胰尾部信號(hào)異常而誤診為胰島素瘤進(jìn)而行手術(shù)切除者，但術(shù)后病理為胰腺增生或未見異常。臨床上對(duì)于高度懷疑胰島β細(xì)胞瘤或胰島β細(xì)胞增生而影像學(xué)檢查結(jié)果為陰性者，可考慮行胰腺動(dòng)脈鈣刺激靜脈采血術(shù)予以鑒別。

多數(shù)IAS患者不需特殊治療，經(jīng)少量多餐、低碳水化合物飲食，必要時(shí)加用糖苷酶抑制劑延緩食物的吸收和停用誘發(fā)藥物、胰島素或改換劑型后低血糖癥狀可逐漸緩解。本研究中有3例患者停用原誘發(fā)藥物后低血糖癥狀未再發(fā)作，且其中1例患者5個(gè)月后復(fù)查IAA，較前明顯降低。低血糖嚴(yán)重者或伴發(fā)其他自身免疫疾病者可適當(dāng)加用糖皮質(zhì)激素，必要時(shí)聯(lián)合血漿置換（TPE）或免疫抑制劑（包括雷公藤多苷、霉酚酸酯、高劑量免疫球蛋白、利妥昔單抗等）。CASTERA等［23］報(bào)道了1例IAS伴發(fā)1型糖尿病（T1DM）患者，通過(guò)使用常規(guī)TPE來(lái)實(shí)現(xiàn)其血糖穩(wěn)定性，以及免疫抑制治療來(lái)減弱并最終解決免疫失調(diào)。

綜上所述，IAS預(yù)后良好，文獻(xiàn)中未見嚴(yán)重合并癥的報(bào)道。但由于發(fā)病率較低、臨床少見，容易漏診，當(dāng)患者反復(fù)低血糖發(fā)作、血清免疫活性胰島素水平明顯升高，與C肽水平升高程度不匹配，而又無(wú)胰腺占位病變時(shí)要考慮IAS的可能，常規(guī)檢測(cè)IAA水平，有助于該病的診斷，及避免不必要的治療。

本文無(wú)利益沖突。

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作者貢獻(xiàn)：韋俊芳、趙艷艷進(jìn)行課題設(shè)計(jì)與實(shí)施、資料收集整理、成文并對(duì)文章負(fù)責(zé)；韋俊芳、趙艷艷、趙琳琳、馬笑堃、郝曉進(jìn)行課題設(shè)計(jì)與實(shí)施、評(píng)估、資料收集整理；趙艷艷、吳文訊、秦貴軍進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。