利用CYP2C19基因分型指導(dǎo)PCI術(shù)后個體化抗血小板治療

穆純杰，廖明堅，王春媛，謝竹馨月

（1.云南省阜外心血管病醫(yī)院，云南 昆明 650000；2.龍陵縣人民醫(yī)院，云南 保山，678300；

3.昌寧縣人民醫(yī)院，云南 保山，678300；4.昆明醫(yī)科大學(xué)，云南 650000）

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，簡稱冠心病。目前氯吡格雷和阿司匹林雙聯(lián)是抗血小板治療冠心病的標(biāo)準化方案。但近年有研究發(fā)現(xiàn)[1]，患者對氯吡格雷的反應(yīng)存在明顯的個體差異，出現(xiàn)氯吡格雷抵抗。CYP2C19酶作為細胞色素P450藥物代謝酶家族中的重要一員，是參與氯吡格雷體內(nèi)生物代謝最重要的酶，CYP2C19酶基因多態(tài)性的存在與該酶活性密切相關(guān)[2]。本研究通過檢測入選患者的CYP2C19基因型，隨訪心血管不良事件的發(fā)生率，進而探討其對冠心病PCI術(shù)后個體化抗血小板治療的指導(dǎo)作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 納入對象

選取2015年12月～2016年7月昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院住院的冠心病且行PCI術(shù)后抗血小板治療的患者112名。

1.1.2 入選標(biāo)準

納入標(biāo)準：（1）均確診為冠心??；（2）均符合PCI手術(shù)指征，且均實施PCI手術(shù)；（3）PCI手術(shù)后均實施抗血小板治療；（4）均有完整的隨訪資料；

排除標(biāo)準：（1）對阿司匹林、氯吡格雷過敏者；（2）冠心病發(fā)病時間超過1年；（3）嚴重肝腎功能損害；（4）合并其他嚴重疾病，身體機能衰竭；（5）服用除阿司匹林、氯吡格雷以外的其他的抗血小板藥物。

1.2 研究方法

出院后15天，1月，3月對患者進行隨訪，控制失訪率，記錄有無心血管不良事件（死亡、心肌梗死、腦卒中、支架血栓、胸痛等）的發(fā)生。

基因檢測：利用EDTA抗凝管采集患者靜脈血2mL標(biāo)記，按照血液基因組DNA提取試劑盒說明書提取核酸，采用CYP2C19基因檢測試劑盒，根據(jù)PCR-熒光探針法檢測患者CYP2C19基因的類型。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

運用SPSS 17.0統(tǒng)計中的x2檢驗數(shù)據(jù)資料，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 隨訪結(jié)果

在112名研究對象中，CYP2C19基因型為EM有40人，IM有52人，PM有20人；研究對象有四種服藥情況：（1）氯吡格雷75 mg.po.qd；（2）阿司匹林100 mg.po.qd；（3）氯吡格雷75 mg.po.qd+阿司匹林100 mg.po.qd；（4）氯吡格雷150 mg.po.qd+阿司匹林100 mg.po.qd。在EM組中，用藥情況為3的患者，心血管不良事件再發(fā)率明顯低于其他用藥組。

2.2 CYP2C19基因型與心血管不良事件

采用氯吡格雷75 mg.po.qd+阿司匹林100 mg.po.qd雙聯(lián)抗血小板治療，各組隨訪結(jié)果見表1，比較不同CYP2C19基因型患者心血管不良事件的發(fā)生率，可知EM組心血管不良事件發(fā)生率明顯低于IM組和PM組（x2=7.342、6.146，P=0.025、0.13），而IM組不良心血管事件發(fā)生率與PM組相近（x2=0.148，P=0.700）。

表1 不同CYP2C19基因組PCI術(shù)后患者使用標(biāo)準化抗血小板治療再發(fā)心血管不良事件的情況（n，%）

3 討 論

氯吡格雷療效個體差異性的發(fā)生機制尚不明確，本研究主要觀察藥物代謝酶基因型多態(tài)性對心血管不良事件再發(fā)率的影響。氯吡格雷發(fā)揮藥理活性，需經(jīng)腸道P-糖蛋白轉(zhuǎn)運體轉(zhuǎn)運入血，在肝臟經(jīng)細胞色素P450酶代謝轉(zhuǎn)化生成有活性的代謝產(chǎn)物，其代謝產(chǎn)物可選擇性地、不可逆地與血小板表面受體P2Y12結(jié)合，從而發(fā)揮其抗血小板活性的作用，所以轉(zhuǎn)運蛋白、藥物代謝酶和血小板表面受體的基因多態(tài)性與氯吡格雷抵抗密切相關(guān)。而其中，藥物代謝酶的基因多態(tài)性是影響氯吡格雷療效的主要因素，也是近年來國內(nèi)外研究的熱點[3-4]。CYP2C19 酶作為細胞色素P450藥物代謝酶家族中的重要一員，是參與氯吡格雷體內(nèi)生物代謝最重要的酶，CYP2C19 酶基因多態(tài)性的存在與該酶活性密切相關(guān)。根據(jù)CYP2C19不同等位基因的功能缺失將CYP2C19 的基因型分為快代謝組EM（*1/*1）、中間代謝組IM（*1/*2、*1/*3）和慢代謝組PM（*2/*2、*2/*3、*3/*3）[5-6]。

本研究結(jié)果中，在EM組中，使用氯吡格雷和阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療的患者，心血管不良事件再發(fā)率明顯低于其他用藥組（P＜0.05）；在標(biāo)準化治療患者中，EM基因型患者心血管不良事件再發(fā)率明顯低于IM、PM基因型患者（P＜0.05），與上述郭健雄等人和陰淑瑩等人的研究結(jié)果均相符。由此可知，對于野生型（*1/*1）基因攜帶者，PCI術(shù)后建議使用抗血小板標(biāo)準化的治療方案；而對于突變型CYP2C19*2、*3基因攜帶者，抗血小板標(biāo)準化治療效果不佳時，應(yīng)及時監(jiān)測血小板功能并相應(yīng)調(diào)整藥物劑量，或及時將藥物更換為代謝和抗血小板作用不受細胞色素P450基因多態(tài)性影響的其他藥物。

本研究通過檢測冠心病患者CYP2C19基因多態(tài)性，根據(jù)基因檢測結(jié)果及時調(diào)整治療方案，是抗血小板治療個體化的重要進展，這對臨床合理使用抗血小板藥物、減少心血管不良事件的發(fā)生，改善冠心病患者預(yù)后具有重要意義。臨床治療中如何避免使用與抗血小板藥物間作用較多的藥物，如何為患者選擇合適的藥物與劑量，如何尋找到最佳的治療方案，仍有待未來更多的研究來明確。

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[2]孫迪迪,袁冬冬,趙育潔,等.經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后患者CYP2C19基因多態(tài)性與氯吡格雷抵抗的關(guān)系[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析,2016,16(9):1175-1177.

[3]郝盼盼,陳玉國,張 運.氯吡格雷抵抗相關(guān)因素的研究進展[J].心血管病學(xué)進展,2009,30(6):991-994.

[4]楊莉萍,謝 婧,劉 瑤,等.CYP2C19*2、*3基因多態(tài)性與氯吡格雷臨床療效相關(guān)性的系統(tǒng)評價[J].中國循證醫(yī)學(xué)雜志,2012,12(9):1063-1070.

[5]郭健雄,石 磊,袁 進.利用CYP2C19基因分型指導(dǎo)氯吡格雷個體化用藥[J].中國藥學(xué)雜志,2015,50(12):1062-1065.

[6]陰淑瑩,王翠艷,魏芳晶.急性冠脈綜合征CYP2C19基因多態(tài)性與氯吡格雷抵抗的相關(guān)性研究[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志,2016,45(5):525-526.