歐狄沃國內(nèi)上市 中國的腫瘤免疫治療時(shí)代正式開啟

作為國內(nèi)首個(gè)，也是目前唯一獲批用于肺癌治療的PD-1抑制劑，歐狄沃的上市成為中國癌癥治療領(lǐng)域的里程碑，為更多中國晚期非小細(xì)胞肺癌患者帶來長期生存的希望。

在腫瘤治療領(lǐng)域，隨著歐狄沃（納武利尤單抗注射液）獲得國家藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)正式上市，中國的腫瘤免疫治療時(shí)代正式開啟。

在2018年9月，第二十一屆全國臨床腫瘤學(xué)大會(huì)暨2018年中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）學(xué)術(shù)年會(huì)召開期間，百時(shí)美施貴寶公司（BMS）首席科學(xué)官Tom Lynch 博士作為發(fā)言人分享了從EGFR靶向治療到免疫治療的發(fā)展歷程。

曾任美國麻省總醫(yī)院主席及首席執(zhí)行官的Tom Lynch博士目前是美國癌癥研究協(xié)會(huì)、美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)以及國際肺癌研究協(xié)會(huì)的成員，在30多年的工作生涯中，他曾為腫瘤學(xué)做出了巨大的貢獻(xiàn)——2004年，正是Tom Lynch博士和他的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在非小細(xì)胞肺癌患者中，TKI藥物的治療效果與表皮生長因子受體（EGFR）突變密切相關(guān)，從此開啟了肺癌靶向治療的時(shí)代，給世界尤其是中國的肺癌治療模式和研究理念帶來了翻天覆地的變化。

我國著名的肺癌治療領(lǐng)域?qū)＜覅且积埥淌谠鴮GFR靶向治療有過這樣的評價(jià)：曲徑通幽、峰回路轉(zhuǎn)、大起大落、蕩氣回腸。

相比于靶向治療，免疫腫瘤治療也經(jīng)歷了跌宕曲折的發(fā)展之路。

癌癥治療領(lǐng)域的里程碑

有數(shù)據(jù)顯示，惡性腫瘤是目前全世界的主要死亡原因之一，肺癌更是中國最為高發(fā)的疾病之一。在中國，每年肺癌新發(fā)病例達(dá)78.1萬例，相當(dāng)于平均每10分鐘就有15人罹患疾病。

這個(gè)暑假，一部《我不是藥神》引起了大家對于原研抗腫瘤藥物的討論。原研藥的研發(fā)既需要大量的資金投入，也需要克服重重困難，最終的結(jié)果也不總能盡如人意。

在肺癌領(lǐng)域也是這樣，盡管近些年來肺癌的治療手段不斷推陳出新，但對于晚期患者，特別是鱗癌及無驅(qū)動(dòng)基因突變的患者而言，目前的治療手段相對有限，臨床亟須創(chuàng)新治療方式。

隨著腫瘤學(xué)與免疫學(xué)的不斷發(fā)展與深入，腫瘤免疫治療已成為抗腫瘤領(lǐng)域最前沿的癌癥治療手段?，F(xiàn)階段，國際上腫瘤免疫治療的主要研究方向是免疫檢查點(diǎn)抑制劑，其中最具代表性的是PD-1/PD-L1抑制劑、CTLA-4抑制劑。

國內(nèi)首個(gè)上市的免疫腫瘤治療藥物歐狄沃即屬于PD-1抑制劑的一種，它并不直接攻擊癌細(xì)胞，而是通過抑制免疫T細(xì)胞表面的PD-1與腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1/PD-L2結(jié)合，重新激活人體自身免疫系統(tǒng)抗擊腫瘤。在一些瘤種的治療上已顯示出長期生存獲益的特點(diǎn)。

一項(xiàng)經(jīng)治晚期NSCLC臨床研究報(bào)道了目前隨訪時(shí)間最長的PD-1抑制劑臨床研究數(shù)據(jù)，證實(shí)了歐狄沃將晚期NSCLC患者五年生存期從過去化療時(shí)代的不到5%提高到了16% ，大大改善了晚期肺癌患者的生存預(yù)期。

2018年6月15日，歐狄沃獲國家藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)，用于治療表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性、既往接受過含鉑方案化療后疾病進(jìn)展或不可耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌成人患者，開創(chuàng)了國內(nèi)免疫腫瘤治療時(shí)代。

8月28日，歐狄沃正式在中國大陸上市，成為國內(nèi)目前唯一用于肺癌治療的PD-1抑制劑。曾有專家表示，免疫腫瘤治療藥物歐狄沃的上市開創(chuàng)了中國癌癥治療領(lǐng)域的里程碑，也為中國晚期肺癌患者帶來了新的治療選擇。

歐狄沃在國內(nèi)的獲批，基于一項(xiàng)名為CheckMate 078的關(guān)鍵、隨機(jī)Ⅲ期臨床研究。據(jù)悉，該研究是第一個(gè)在國內(nèi)啟動(dòng)的PD-1抑制劑臨床研究，90%為中國患者，首次證實(shí)了PD-1抑制劑在中國人群中的有效性和安全性均優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療，患者生存獲益顯著，死亡風(fēng)險(xiǎn)可降低32%。無論P(yáng)D-L1表達(dá)狀態(tài)如何，所有鱗癌和非鱗癌患者均能獲益。

現(xiàn)在，歐狄沃憑借其超越標(biāo)準(zhǔn)化療的穩(wěn)定療效及長期生存數(shù)據(jù)，已經(jīng)成為《中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）原發(fā)性肺癌診療指南》和《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》中唯一推薦用于肺癌治療的PD-1抑制劑，是EGFR/ALK陰性非小細(xì)胞肺癌的二線標(biāo)準(zhǔn)治療。

“除了EGFR/ALK陰性非小細(xì)胞肺癌的二線治療，在全球市場上，歐狄沃已經(jīng)有17種不同的適應(yīng)證獲批，涉及肺癌、黑色素瘤、腎癌、霍奇金淋巴瘤、頭頸鱗癌、膀胱癌、結(jié)直腸癌、肝癌、胃癌等9個(gè)不同的瘤種?！彪S著國家藥品監(jiān)督管理局7月發(fā)布《接受藥品境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的技術(shù)指導(dǎo)原則》，接受申請人采用境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)作為臨床評價(jià)資料的工作，境外新藥的審批流程將大大縮短。

Tom Lynch博士表示：“在中國，百時(shí)美施貴寶公司目前有26項(xiàng)已經(jīng)和正在進(jìn)行的免疫腫瘤臨床研究，其中大多數(shù)為Ⅲ期研究，覆蓋包括肺癌、肝癌、胃癌、食管癌等多個(gè)高發(fā)瘤種。接下來會(huì)和中國的監(jiān)管機(jī)構(gòu)密切合作，把我們在歐洲、美國包括在中國的數(shù)據(jù)更好地利用起來，把更多的適應(yīng)證帶到中國市場讓患者盡快獲益?！?/p>

步入精準(zhǔn)與聯(lián)合的時(shí)代

人為什么會(huì)出現(xiàn)腫瘤？

經(jīng)過多年的研究，Tom Lynch博士認(rèn)為癌癥有兩個(gè)特點(diǎn)：“第一個(gè)是因?yàn)槟[瘤細(xì)胞存在異常的信號(hào)通路，使得腫瘤細(xì)胞可以不斷地復(fù)制，腫瘤不斷成長。因此，我們就可以用靶向藥物通過抑制異常活化的信號(hào)通路來阻擊癌癥。

“但癌癥細(xì)胞有另外一個(gè)特點(diǎn)，就是它會(huì)躲避免疫系統(tǒng)的攻擊。通過研究，我們發(fā)現(xiàn)這一點(diǎn)可以通過激活人體本身的免疫系統(tǒng)來抗擊癌癥?！?/p>

也因此，在抗腫瘤治療日新月異、百花齊放的年代，腫瘤免疫治療成了熱點(diǎn)中的熱點(diǎn)，而免疫檢查點(diǎn)抑制劑是目前國際上腫瘤免疫治療的主要研究方向，其中最具代表性的是PD-1/PD-L1抑制劑、CTLA-4抑制劑。

2011年，百時(shí)美施貴寶上市全球首個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑伊匹木單抗;2013年，美國《紐約時(shí)報(bào)》和《科學(xué)》雜志將腫瘤免疫治療評為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的“重大突破”;2014年，百時(shí)美施貴寶在日本上市了全球第一個(gè)PD-1抑制劑納武利尤單抗。2015年，百時(shí)美施貴寶又率先推出兩種免疫藥物的聯(lián)用方案，即伊匹木單抗聯(lián)合納武利尤單抗。

在免疫腫瘤領(lǐng)域，Tom Lynch博士直言現(xiàn)在還處于非常早期的階段，未來還有太多的工作需要做，“在NSCLC二線單藥治療中，目前看起來有20%的患者能夠從免疫腫瘤治療中獲益，但如果我們選擇適當(dāng)?shù)娜巳?，比如高腫瘤突變負(fù)荷的肺癌患者、黑色素瘤患者，他們對免疫治療還是有非常好的應(yīng)答率。未來我們希望能夠通過努力進(jìn)一步提高治療效果?！?/p>

那么，免疫腫瘤治療未來的發(fā)展方向是什么？

在Tom Lynch博士看來，各種不同的聯(lián)合用藥將成為未來的趨勢?！拔覀冊诳紤]各種不同的聯(lián)合用藥的治療方案，比如說免疫+免疫、免疫+靶向、免疫+放療、免疫+化療等方案，這些不同的聯(lián)合用藥方案可以為患者帶來很多潛在的可能?！?對于免疫的聯(lián)合治療，Tom Lynch博士特別提醒：首先，免疫腫瘤的聯(lián)合用藥劑量非常重要，我們需要確保療效好且安全的劑量;其次，要考慮兩種藥物聯(lián)合是否會(huì)產(chǎn)生拮抗，要確保聯(lián)合治療真的能夠給病人帶來益處;最后，還要考慮藥物的副作用。“有的時(shí)候兩種藥物的聯(lián)用效果不一定非常好，并不是每一次的嘗試都會(huì)成功。但令人欣慰的是，百時(shí)美施貴寶公司的兩個(gè)免疫腫瘤藥物（納武利尤單抗及伊匹木單抗）聯(lián)合使用是非常安全的?！?/p>

Tom Lynch博士特別提到，針對表皮生長因子受體突變的病人，免疫腫瘤藥物或許也能有用武之地，“在我這么多年的臨床經(jīng)驗(yàn)中，的確看到有EGFR/ALK突變的病人能夠?qū)γ庖吣[瘤治療產(chǎn)生應(yīng)答，但我們還需要通過研究進(jìn)行科學(xué)驗(yàn)證，這也是未來我們研究的重要方向之一?！?/p>

除此之外，“我們還將繼續(xù)進(jìn)行開創(chuàng)性的研究，加深對免疫生物標(biāo)志物作用的了解，并深入理解如何用患者的腫瘤生物學(xué)特性指導(dǎo)整個(gè)治療過程中的治療決策。目前，包括TMB、LAG-3等潛在生物標(biāo)志物已展現(xiàn)出了良好的應(yīng)用前景，有望在未來能夠更準(zhǔn)確預(yù)測免疫腫瘤治療的應(yīng)答效果。”

2017年6月初，國家藥品監(jiān)督管理局被國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）正式批準(zhǔn)成為其成員，一年之后當(dāng)選為ICH管理委員會(huì)成員。

同年10月，中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳印發(fā)《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，《意見》對臨床試驗(yàn)、新藥上市審評審批、促進(jìn)藥品創(chuàng)新與仿制藥發(fā)展、藥品醫(yī)療器械管理、提升技術(shù)支撐能力和加強(qiáng)組織實(shí)施等六個(gè)方面做出了安排部署。

今年5月，我國以暫定稅率方式將包括抗癌藥在內(nèi)的所有普通藥品、具有抗癌作用的生物堿類藥品及有實(shí)際進(jìn)口的中成藥進(jìn)口關(guān)稅降為零。

除了進(jìn)口抗癌藥零關(guān)稅，利好政策還包括較大幅度降低抗癌藥生產(chǎn)、進(jìn)口環(huán)節(jié)增值稅稅負(fù);抓緊研究綜合措施，采取政府集中采購、將進(jìn)口創(chuàng)新藥特別是急需的抗癌藥及時(shí)納入醫(yī)保報(bào)銷目錄等。

國務(wù)院總理李克強(qiáng)更是要求有關(guān)部門，要順應(yīng)人民群眾呼聲，對抗癌等領(lǐng)域的創(chuàng)新進(jìn)口藥品要進(jìn)一步“提速”?！皩τ诎┌Y病人來說，時(shí)間就是生命！”

創(chuàng)新，不僅體現(xiàn)在政策上，也體現(xiàn)在研發(fā)的厚積薄發(fā)中。中國，已經(jīng)對此做好準(zhǔn)備。

“中國本身就是創(chuàng)新的一個(gè)最好的例子，中國在基因排序方面的出色成果，對醫(yī)療研究將產(chǎn)生巨大影響。目前，中國還有大量未被滿足的醫(yī)療需求。” Tom Lynch博士說，“現(xiàn)在對于中國是最棒的一個(gè)時(shí)代，新政的推進(jìn)最終會(huì)惠及整個(gè)生物制藥行業(yè)，也讓中國的患者從中受益。歐狄沃在中國的獲批僅僅是一個(gè)開始，未來我們希望可以用全球的數(shù)據(jù)來支持藥物在中國進(jìn)一步發(fā)展，將更多更好的治療方案帶到中國市場。”